[发明专利]低分子量肝素的制备方法

说明书

本发明提供了一种改进的依诺肝素钠的制备方法。该方法简单，商业可行并且有工业化优势。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月11日提交的印度临时专利申请号201741044415的优先权，其全部内容通过引用并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种低分子量肝素的制备方法。更具体地，本发明涉及一种改进的依诺肝素钠的制备方法。

背景技术

肝素是生物活性剂，是从自然资源中提取的，具有重要的抗凝和抗血栓形成的特性。特别地，它们可用于治疗术后静脉血栓形成。

低分子量肝素通过肝素的化学或酶促解聚制备。在不同国家/地区获得批准和销售的低分子量(LMW)肝素包括依诺肝素(Enoxaparin)、达肝素(Dalteparin)、那屈肝素(Nadroparin)、帕肝素(Parnaparin)、亭扎肝素(Tinzaparin)、贝米肝素(Bemiparin)和舍托肝素(Certoparin)。

依诺肝素钠由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)生产，并以注射剂的形式在美国和欧洲出售，商标名称分别为依诺肝素钠是由猪肠粘膜衍生的肝素钠为原料，经碱解聚肝素苄酯盐来制备。多种报道/专利/专利出版物公开了依诺肝素钠的制备方法。例如，EP0040144、EP0337327、US5849721和USRE38743公开了一种依诺肝素钠的制备方法，其主要包括以下步骤：制备肝素苄索铵盐(benzethonium heparinate)，制备肝素苄酯钠盐和碱性解聚肝素苄酯钠盐。

此外，以下专利/专利公开文本中公开了为满足药典要求，对依诺肝素钠制备方法的各种改进，例如在过滤材料或助滤剂的惰性吸附固体基质上制备肝素苄索铵盐，使用硼氢化钠对依诺肝素钠进行纯化，从而减少杂质(EP1510528)；通过尽量减少苄基氯物质的使用生产肝素酯(US20030236221)；使用二氯甲烷溶剂进行酯化(CN100582123C、CN104086674B和CN104558252B)；乙醇沉淀肝素苄酯(CN101974107B)；乙醇沉淀肝素苄酯并在pH 10-11下用过氧化氢脱色(CN102050888B)；使用特定浓度的氢氧化钠进行解聚(CN106432547A)；纯化方法(CN100436483C、CN102040673B、CN102603925B、CN102924629B、CN103342761B和CN103804523B)；肝素钠预处理(CN106977627A)；在50-60℃下成盐，在DMF和DMSO中酯化，乙醇沉淀肝素苄酯(RU2512768C1)；用超声洗涤肝素苄索铵盐产品，用甲醇沉淀肝素苄酯，并用饱和乙酸钠甲醇溶液除去苄索铵对磺基的保护(RU2670767C1)。

现有技术中描述的方法公开了酯化和解聚的程度对于获得具有所需分子量的依诺肝素钠至关重要，并且在制备的每个阶段都有收率损失，并且还涉及使用大量溶剂。在现有技术的方法中，在酯化阶段，通过加入乙酸钠的甲醇溶液来淬灭反应，得到呈粘稠硬质团块的肝素苄酯，其粘在反应器和搅拌器叶片的壁上，从而在分离肝素苄酯钠盐中造成困难，因此在商业规模上存在操作困难。

因此，需要开发一种改进的方法，该方法在每个阶段都应格外小心，以通过减少杂质含量和使用最小量的试剂和溶剂来提高依诺肝素钠的收率，从而减少总体生产成本。

发明内容

发明人发现，向含有肝素苄酯的反应混合物中加入水会使肝素苄酯团块沉淀，该沉淀物易于加工用于进一步反应而没有任何困难，并且将粗制的依诺肝素钠在约9-10的pH下用过氧化氢脱色，得到的产品符合颜色标准要求。该方法简单，商业可行并且有工业化优势。因此，本发明提供了一种改进的制备依诺肝素钠的方法，包括以下步骤：

a)用苄索氯铵使肝素钠成盐以形成肝素苄索铵盐，

b)将步骤(a)中得到的肝素苄索铵盐与苄基氯在惰性溶剂中反应以形成粗制肝素苄酯，