[发明专利]用于生产脂质载体的方法

说明书

用于生产脂质载体的方法，包括：提供两亲脂质和促进剂在包含水和液体多元醇的液体介质中的混合物，在两个加热步骤中搅拌和加热该混合物，其中第二加热步骤的温度高于第一加热步骤的温度，和使该混合物冷却至室温。

技术领域

本发明涉及用于生产脂质载体、例如脂质体的方法。

背景技术

脂质生物活性成分递送系统

基于脂质的生物活性成分的递送系统已经显示出在水溶性差的生物活性成分、例如主要是亲脂性的药物和几种成功上市产品的递送方面的巨大潜能。脂质载体结构(例如双层，立方形，六边形等)取决于参与该过程的磷脂/脂质浓度及其几何形状，这与它们的化学结构有关(D.Papahadjopoulos,J.C.Watkins,Phospholipid model membrane,Permeability properties of hydrated liquid crystals,Biochim.Biophys.Acta 135,639(1967)；J.Milhaud,New insights into water-phospholipid model membraneinteractions,Biochim.Biophys.Acta1663,19(2004)；D.D.Lasic,et al.,Spontaneousvesiculation,Adv.Colloid.Interface Sci.89-90,337(2001))。因此，它们可以截留疏水、亲水乃至两亲的生物活性成分。将生物活性成分预先溶解在脂质、表面活性剂或脂质与表面活性剂的混合物中省去了溶解步骤，溶解步骤是水溶性差的生物活性成分经口吸收的潜在速率限制因素，并因此限制了其有效性。然而，脂质不仅在结构和物理化学性质上有所不同，而且在其可消化性和吸收途径上也有所不同；因此，脂质赋形剂和剂型的选择对生物活性成分的生物药学和药代动力学方面具有深远的影响，包括在生物体内的吸收和分布。可以在体内和体外观察到这些作用(C.Demetzos,Pharmaceutical Nanotechnology:Fundamentals and practical applications.Springer ISBN 978-981-10-0791-0(2016))。

脂质体

脂质体是封闭的伪球形结构，其由一个或多个脂质双层组成，在其中截留水介质，且其特征为热力学上不稳定的胶态分散体(D.Papahadjopoulos,J.C.Watkins,Phospholipid model membrane,Permeability properties of hydrated liquidcrystals,Biochim.Biophys.Acta 135,639(1967)；J.Milhaud,New insights intowater-phospholipid model membrane interactions,Biochim.Biophys.Acta1663,19(2004)；D.D.Lasic,et al.,Spontaneous vesiculation,Adv.Colloid.InterfaceSci.89-90,337(2001)；V.Guida,Thermodynamics and kinetics of vesicles formationprocesses,Adv.Colloid.Interface Sci.161(1-2),77(2010)；C.Puglia,F.Bonina,Lipidnanoparticles as novel delivery systems for cosmetics and dermalpharmaceuticals,Expert Opin.Drug Deliv.9,429(2012))。脂质双层主要由磷脂和胆固醇组成，但不排除使用其它生物材料、例如聚合物作为脂质体结构单元。磷脂由于其具有两亲性而可在水环境中定向和自组装，使得其极性头最终朝向水介质，而其亲脂性烃链则通过在它们之间发生疏水性相互作用受到保护而免受水分子连接的影响。此行为由其几何特征且更具体地由其临界堆积参数(critical packing parameter)定义：