[发明专利]盐酸替罗非班的制备

说明书

本发明涉及一条制备盐酸替罗非班的方法。该方法以N‑正丁基磺酰基‑L‑络氨酸酯和3‑丁炔‑1‑醇为起始物料，通过缩合反应制备得到O‑3‑炔丁基‑N‑正丁基磺酰基‑L‑络氨酸酯，然后再和4‑卤代吡啶通过Sonogashira偶联反应制备得到N‑正丁基磺酰基‑O‑(4‑(吡啶‑4‑基)丁‑3‑炔‑1‑基)‑L‑络氨酸酯，后者再通过氢化反应、盐酸成盐完成盐酸替罗非班的制备。

技术领域

本发明涉及盐酸替罗非班的制备新工艺。

背景技术

盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride Monohydrate)化学名为(N-正丁基磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-络氨酸盐酸盐单水合物,是一种可逆性非肽类血小板GPIIb/IIa受体拮抗剂，由国际制药巨头Merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国FDA批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合症病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以及预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班结构式如下：

迄今为止，化学家们开发了多条盐酸替罗非班的合成路线：

专利US750647描述了盐酸替罗非班的原始合成路线，该路线从4-哌啶-2-乙醇出发，经11步反应完成盐酸替罗非班的合成，路线中涉及Swern氧化、Wittig反应、硼烷还原等反应，该路线由于步骤长、总产率低等原因导致不易工业化放大生产。

专利CN1844099公开了制备盐酸替罗非班的新工艺。该工艺包括4-(4-吡啶基)-丁基氯还原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，随后4-(4-哌啶基)丁基氯原位转化为4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下缩合制备替罗非班自由碱，后者再成盐得到目标产物。该路线对于起始原料4-(4-哌啶基)丁基氯的制备，专利人提供了两条路线，一是4-(4-吡啶基)丁基氯用Pd/C氢化制备；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金属钠在乙醇做溶剂条件下进行还原。第一条路线重现性差；第二条路线由于要使用非常活泼的金属钠，安全性问题难以放大。加之关键物料4-(4-哌啶基)丁基氯(碘)容易发生自身分子间缩合，该专利同样存在工业放大生产的局限性。

Merck公司专利US5206373(Tetrahedron,1993,49,5767；中国专利CN1050832)使用L-络氨酸在BSTFA(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)作用下与丁基磺酰氯反应得到N-丁基磺酰基-L-络氨酸。N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。中国专利CN1415606的关键点和专利US5206373几乎一样，唯一区别是专利US5206373是使用N-丁基磺酰基-L-络氨酸和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合，而专利CN1415606使用的是N-丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合。这些专利都涉及中间体4-(4-吡啶基)-丁基氯的制备，专利US5206373使用了正丁基锂，需在-70℃低温且无水条件下反应，反应条件苛刻，实际工业化大生产难度大；而专利CN1415606由于使用了LiAlH₄还原，同样难以放大生产。这些专利的路线如下：