[发明专利]6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：(1)(2,4‑二氟苯基)‑4‑哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所用的醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。本发明的制备方法采用一锅法合成6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，且所得到的产品纯度高，杂质含量低。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。

背景技术

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是制备帕利哌酮、伊潘立酮等药物的关键中间体，其CAS号为84163-13-3，具体结构式如下：

该中间体目前合成方法已有专利CN106831742、US005147881进行报道，通过原料(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐和盐酸羟胺肟化，再环合得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。合成路线如下：

专利US5147881中报道了，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钠水溶液中回流环合，萃取、浓缩、过柱分离，盐酸成盐、过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用水作为溶剂进行环合，游离的中间体肟和6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑在水中的溶解度差，造成反应不完的杂质多，需要通过过柱分离才能得到较纯的产品，不利于工业化生产。

专利CN106831742A公开的方法中，(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流，冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐；中间体肟盐酸盐和氢氧化钾在无水甲醇中回流环合，冷却、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，再溶解在丙酮中加甲醇氯化氢溶液成盐，过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸。该专利使用了氢氧化钾在无水甲醇中进行环合，解决了专利US5147881中溶解度差、杂质多等问题。该专利存在问题：1)在后处理过程中需要通过无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩和丙酮成盐的等步骤，除去产品的无机盐，工艺复杂，收率低；2)工艺中使用无水甲醇、无水硫酸镁、丙酮、甲醇氯化氢溶液等原料和溶剂，三废多对环境污染大；3)溶剂甲醇需要水分含量小于0.5％，对甲醇水分要求高。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服现有的6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备工艺复杂，收率低，三废多，反应条件严苛等的缺陷，提供一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑，环合反应中无需控制水分含量小于0.5％，减少了所用的试剂的种类，且减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，并且，本发明的制备方法所得到的产品纯度高，杂质含量低。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：

(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，加热进行反应；所述醇为正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；

(2)在反应液中加入碱，保温进行环合反应，过滤，分离有机相，有机相中加盐酸反应成盐，即得。