[发明专利]一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用

说明书

本发明涉及一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用。

背景技术

作为细胞因子信号通路的调节者，干扰素基因刺激蛋白与多种疾病的病理及临床表症密切相关，包括感染性疾病、癌症和自身免疫病。该蛋白是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体，如环二核苷酸的刺激后，分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1(TANK-binding kinase1，TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素(interferon，IFN)-β和其它多种细胞素的形成，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞。一般情况下，干扰素基因刺激蛋白的正常活性维持免疫系统的正常功能，其活性缺失导致免疫缺陷，而过度活化会导致免疫过激。

肿瘤微环境(TME)天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。STING激动剂不仅诱导Ⅰ型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用；它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生，进而杀死肿瘤细胞。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)/STING信号通路的正常活化不光可以诱导细胞因子的生成、活化靶向肿瘤的T细胞，还可引发机体对肿瘤细胞的免疫应答，进而增强肿瘤放化射疗法的疗效，如cGAS可感知被杀死的肿瘤细胞释放的DNA，来活化STING来诱导树突状细胞产生I型干扰素，进而激活潜在的抗肿瘤免疫反应，增强放化射疗法疗效。

干扰素基因刺激蛋白激动剂在与其他免疫检查点抑制剂联合用药方面显示出一定潜力。尽管目前针对免疫检查点PD-1/PD-L1已经有两个单克隆抗体药物成功上市，但是这类药物总体存在效率相对较低，大约只有20–30％。PD-1/L1抑制剂能够解除T细胞的活化抑制，但是如果肿瘤内部/附近并不存在T细胞，那么该类药物也很难发挥疗效，这也是该类药物总体存在效率低的部分原因。这样，患者需要在使用该类药物之前就存在免疫反应，这样检查点抑制才能发挥作用。而固有免疫系统恰好能够完成这一任务。因此，活化干扰素基因刺激蛋白能够为T细胞的活化和增殖提供基础，然后再使用检查点抑制剂就可以使T细胞有足够的能力清除体内的肿瘤细胞。

综上所述，活化干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素的产生，成为抗肿瘤免疫领域中极具潜力的研究方向。目前已报道的对人源和鼠源都有效的干扰素基因刺激蛋白激动剂主要为环二核苷酸(CDN)类化合物，如ADU-S100、MK-1454等已经进入一期临床研究，但该类化合物结构复杂、不易合成，更重要的是存在代谢不稳定、不良反应率高等缺点，导致目前该药的给药方式主要为瘤内注射，极大地限制其临床应用。

因此，需要进一步开发结构简单、合成方便、代谢稳定、安全性高的新型小分子，激活干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素IFN-β的产生。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在抗肿瘤方面的用途。

本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，

其中，