[发明专利]氧杂螺环双膦配体及其在α,β-不饱和羧酸不对称氢化中的应用

说明书

本发明提供的一种氧杂螺环双磷配体，具有以下通式(I)的结构：其中，通式(I)中：R¹、R²、R³和R⁴相同，其为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或氢原子，所述R¹、R²、R³和R⁴包括成环、不成环、任意两个成环或两两之间形成多环的形式；R⁵、R⁶为烷基、芳基或氢原子；R⁷、R⁸为烷基或苄基者芳基。本发明还提供了一种氧杂螺环双膦配体O‑SDP在α,β‑不饱和羧酸不对称氢化中的应用。其与钌的络合物在多种类型的α,β‑不饱和羧酸的不对称氢化中都表现出优异的活性和对映选择性，能够以高达99％的对映选择性得到手性羧酸产物。该合成方法可以应用与Paroxetine、Femoxetine、nipecotic acid以及Sacubitril等具有重要生物活性的化学分子的核心骨架的构建中。

技术领域

本发明涉及一种氧杂螺环双膦配体O-SDP及其在α,β-不饱和羧酸不对称氢化中的应用。

背景技术

手性羧酸及其手性羧酸衍生物片段在具有生物活性的药物分子和天然产物中广泛存在，在不对称催化领域具有很高的潜在应用价值。α,β-不饱和羧酸的催化不对称氢化是构建手性羧酸化合物最直接和最有效的方法之一。在过去的几十年间，伴随着手性双膦配体的发展，该领域取得了飞速的发展。Kagan小组合成的DIOP(参见Dang,T.P.；Kagan,H.B.J.Chem.Soc.D:Chem.Commun.1971,481.)、Noyori小组发展的BINAP(参见Miyashita,A.；Yasuda,A.；Takaya,H.；Toriumi,K.；Ito,T.；Souchi,T.；NoyoriR.；J.Am.Chem.Soc.,1980,102,7932；Kitamura,Masato；M.Tokunaga；T.Ohkuma；R.Noyori.Org.Syn.1998,9,589)以及Knowles小组发展的DIPAM(参见Vineyard,B.D.；Knowles,W.S.；Sabacky,M.J.；Bachman,G.L.；Weinkauff,D.J.,J.Am.Chem.Soc.1977,99,5946.)配体在双膦配体的发展历史中具有里程碑意义。它们在学术界和工业界得到了非常广泛的应用。随后各种各样的手性双膦配体被合成出来，例如SegePhos、DifluoPhos、SynPhos、C_n-TunePhos、TangPhos、DuanPhos、ZhangPhos、SKP、SDP、SFDP等。2007年，周其林小组发现SFDP的钌络合物在惕格酸以及α-甲基肉桂酸的氢化中表现出优异的活性和对映选择性(参见X.Cheng,Q.Zhang,J.-H.Xie,L.-X.Wang,Q.-L.Zhou,Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,1118-1121.)，随后陈伟平小组发展的基于二茂铁骨架的ChenPhos和Trifer在α-甲基肉桂酸以及α-氧代-α,β-不饱和酸的氢化表现出很好的催化效果(参见a)W.Chen,P.J.McCormack,K.Mohammed,W.Mbafor,S.M.Roberts,J.Whittall,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,4141-4144；b)W.Chen,F.Spindler,B.Pugin,U.Nettekoven,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,8652-8656.)，张绪穆小组也开发了基于二茂铁骨架的Wudaphos，其在α-丙烯酸衍生的氢化中表现出优异的活性和对映选择性(参见Chen,C.；Wang,H.；Zhang,Z.,Jin,S.；Wen,S.,Ji,J.,Chung,L.W.Dong,X.-Q.；Zhang,X.Chem.Sci.,2016,7,6669-6673.)，但是这些配体的适用范围都很窄，为了取得优异的对映选择性，往往需要对配体进行复杂的结构修饰，仍然缺乏广泛适用于多种底物的手性双膦配体。周其林课题组发展的Ir-SIPhOX体系是一种底物适用范围广泛的催化体系(参见a)S.Li,S.F.Zhu,J.H.Xie,S.Song,C.M.Zhang,Q.L.Zhou,J.Am.Chem.Soc.2010,132,1172-1179；b)S.Li,S.F.Zhu,C.M.Zhang,S.Song,Q.L.Zhou,J.Am.Chem.Soc.2008,130,8584-8585；c)S.Song,S.F.Zhu,L.Y.Pu,Q.L.Zhou,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,6072-6075；d)S.Song,S.F.Zhu,Y.B.Yu,Q.L.Zhou,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,1556-1559；e)Q.Wang,Z.Zhang,C.Chen,H.Yang,Z.Han,X.-Q.Dong,X.Zhang,Org.Chem.Front.2017,4,627-630；f)S.F.Zhu,Q.L.Zhou,Acc.Chem.Res.2017,50,988-1001.)但是该体系对于环状四取代羧酸没有反应活性(参见a)S.Song,S.F.Zhu,Y.Li,Q.L.Zhou,Org.Lett.2013,15,3722-3725；b)A.Schumacher,M.G.Schrems,A.Pfaltz,Chem.-AsianJ.2011,17,13502-13509.)，同该体系需要外加的碱来促进反应的进行，在一定程度上限制了该体系的应用范围。因此发展新型的手性配体应用于α,β-不饱和羧酸的不对称氢化具有非常重要的意义。