[发明专利]一种塞瑞替尼的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)的制备方法。该方法，是以2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基硫基)苯基)嘧啶‑4‑胺为原料，相比现有技术，本发明在制备塞瑞替尼时，降低杂质的产生，避免终产物塞瑞替尼原料药中的杂质超标，后处理简单，精制次数少，并且提高了反应收率。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)的制备方法。

背景技术

塞瑞替尼(Ceritinib，又名：LDK 378)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

该药是诺华制药研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，塞瑞替尼(Ceritinib)是继克唑替尼(Crizotinib)之后FDA批准的第二个ALK抑制剂。结构式如下式I所示：

现有技术中公开了多种赛瑞替尼的制备方法，其中CN105272921A公开了一种Ceritinib的制备方法，氧化获得式2化合物，式2化合物与式3化合物反应得到塞瑞替尼的盐。

CN103282359A公开了式2化合物和式3化合物在2-丙醇中回流14小时反应得塞瑞替尼：

发明人实验发现，该步反应有大量杂质产生，给塞瑞替尼原料药中的杂质超标带来风险。

本发明针对上述情况，经过试验发现了一种制备塞瑞替尼的优化方法；该制备方法以式1化合物为原料，避免终产物塞瑞替尼原料药中的杂质超标，后处理简单，成本低，收率高，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种塞瑞替尼的制备方法。

本发明提供一种式4所示塞瑞替尼二盐酸盐的制备方法，其特征在于，式2化合物与式3化合物在有机溶剂A中反应得到式4化合物：

进一步地，反应体系中还含有干燥剂，其中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的一种或多种。分子筛是一种硅铝酸盐，本发明中分子筛优选为4A分子筛。

在一优选的实施方式中，干燥剂为无水硫酸钠，其用量为式3化合物质量百分比的15％～30％。

在一优选的实施方式中，式3化合物与式2化合物的摩尔比为1:1～1.2:1。

在一优选的实施方式中，有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选地为异丙醇。

在一优选的实施方式中，反应温度为40～80℃，更优选为45～60℃。

在一优选的实施方式中，反应时间为8～24小时，更优选为16～24小时。

本发明还提供了一种制备式5化合物的方法，其特征在于，式4所示塞瑞替尼二盐酸盐可进一步在溶剂B中加碱游离得到式5塞瑞替尼，反应式如下：

在一优选的实施方式中，反应溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种或几种；优选地为水和丙酮的混合溶剂。

在一优选的实施方式中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或几种；优选地为氢氧化钠。

在一优选的实施方式中，式5化合物生成后在反应温度为35～60℃搅拌反应体系0.5～4小时后再从反应体系中分离出式5化合物。