[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的中间体应用于阿托伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了阿托伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)，化学名:双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸}钙盐三水合物，是一款口服羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由辉瑞制药开发并成功实现商业化。该药最早于1997年2月在美国获得批准用于治疗成人高胆固醇血症，它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。目前，该药在心血管方面的多个临床适应症在全球20多个国家和地区获批上市，全球年销售总额最高达130多亿美元。

由于阿托伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发也非常之多，目前可查询到的阿托伐他汀钙药物工艺方面的专利多达100多项。尽管现有技术对阿托伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Paal-Knorr吡咯合成法仍然是目前主流的合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺。

原研公司Warner-Lambert(现属于辉瑞)最早于1987年在专利US4681893中首次报道了阿托伐他汀钙的化合物通式及其合成工艺，并在随后1993年的专利US5273995，WO9416693中相继公开了阿托伐他汀钠盐、钙盐及其合成方法。在1994年，Warner-Lambert公司提交的专利US5298627中才首次公开了Paal-Knorr吡咯法用于阿托伐他汀钙的合成，并首次在权要中提出了对关键中间体ATS-9及其合成方法的保护要求。US5298627专利中报道的阿托伐他汀钙Paal-Knorr吡咯法也成为后期工业化生产工艺的雏形。在后期原研的多项工艺和化合物专利布局中，逐渐对该主体工艺中的关键中间体和合成步骤进行了优化和调整，形成了如今阿托伐他汀钙主流的工业化生产工艺，如下方案一所示。在Paal-Knorr吡咯合成法合成阿托伐他汀钙的工业化工艺中，主要涉及到两个关键中间体ATS-9和B-4。

其中，侧链ATS-9的合成由于技术难度大、收率低、三废多、所用化学试剂毒性大、价格贵、涉及反应条件苛刻、工艺安全风险大等问题，后期受到了化学学术界和工艺界的普遍关注，并已有众多文献报道其合成方法。

专利WO9932434中公开的ATS-9的合成工艺是目前工业界的主流生产工艺，如下方案二所示。在该工业化工艺中，仍存在着大量的缺陷，增加了工业化生产的成本和EHS风险。例如，该工艺过程中使用了本领域剧毒物质氰化钠(NaCN)；该工艺过程中使用了昂贵的金属锂试剂二异丙基胺锂(LDA)。对于本领域的技术人员而言，LDA的工业化制备和使用往往会大大增加工业化生产的成本和EHS风险。LDA制备过程中需要使用液氮进行深冷降温，液氮的制备需要消耗大量电能，属于高耗能原料。液氮使用后气化温度极低，难以回收，导致冷量利用效率低、耗能高；该试剂的制备过程中使用昂贵的金属锂作为原料大大增加了工艺成本；且三废多，包括含有二异丙胺盐酸盐、溴化锂、氯化锂等大量无机盐和有机盐复杂污染因子的废水，增加了三废的处理成本。LDA在生产使用过程中EHS风险也极高，该试剂遇水放出大量的热，并易燃，所以工业化生产过程中需要控制反应体系无水无氧等条件，增加了工业化的操作难度；其次，LDA参与的反应一般会剧烈放热，同样需要使用液氮进行深冷降温，增加了工业化生产的成本。