[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型

说明书

本发明涉及下式(I)所示的N‑(5‑((4‑(7‑氰基‑1,3‑二甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，具体为甲磺酸盐以及式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型，以及其制备方法，包含上述盐及晶型的药物制剂，以及其在制备用于治疗和/或预防由EGFR介导的疾病的药物中的应用。

1、技术领域

本发明涉及一种EGFR酪氨酸激酶及其突变体的选择性抑制剂的盐、其晶型、制备方法、含有所述抑制剂盐及其晶型的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防异常细胞增殖疾病的药物中的用途。

2、背景技术

蛋白激酶(PK)是细胞内通信中非常重要的信号传导实体，其中其通过催化磷酸基从充当磷供体的ATP输送至蛋白质酪氨酸侧链上的酚羟基来修饰许多蛋白质。有时，酪氨酸激酶并入在胞外域中具有同源配体结合域的极大跨膜蛋白质的细胞内结构域中，由此配体结合在细胞内活化酪氨酸激酶。此类分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。

十几年前，表皮生长因子RTK(EGFR、erbB-1)的两种4-苯胺基喹唑啉抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)被批准用于肺癌。EGFR为实体瘤中最常见的失调激酶之一，其中经常在包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤类型的50％或更多中看到过度表达或突变。

当追踪吉非替尼和埃罗替尼的反应者时，发现抗性的开始可能与若干不同的遗传变化有关。虽然在极少情况下，肿瘤似乎挑选完全不同的信号传导系统来驱动肿瘤，但通常抗性涉及原始系统的扭曲。EGFR是RTK的erbB(I型)子族的一员，与erbB-2、erbB-3和erbB-4一起。这些受体通过诱发其二聚的配体而活化，且虽然EGFR-EGFR同源二聚体常用于信号传导，但此家族中的更常见过程是配体诱发异源二聚，使得信号传导实体将为例如EGFR:erbB-2或erb-B2:erbB-3和适当配体。使系统再次活化的最简单方法是增加其它erbB之一的表达，且甚至在治疗前，也时常看到此，并可以帮助解释许多过度表达wt EGFR的肿瘤未对EGFR抑制起反应的原因。一种有点相关的机制涉及RTK HGFR，其虽然并非erbB家族成员，但已经展示在过度表达时与erbB家族成员、尤其是erbB-3形成致瘤的异源二聚物，且HGFR的过度表达是对EGFR抑制剂产生抗性的常见机制。至少在实验室背景下，HGFR抑制剂添加至这些细胞将使对EGFR抑制剂的敏感性恢复。第三种和最常见的抗性模式是EGFR的进一步突变，产生双重突变受体(dm-EGFR)，所述受体降低其对EGFR抑制剂的敏感性。这些中最常见的是所谓的“看门”突变T790M，且具有例如L858R/T790M的双重突变体的NSCLC在随后发展对EGFR抑制剂的抗性的初始反应者中是常见的。虽然不知道这类亚克隆是始终存在还是仅仅在治疗后出现，但似乎最可能的是，突变已存在于短期反应者中，并在后面发展抗性的长期反应者中可能作为重新突变出现。

下述式(I)所述的N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺可以选择性地调节对当前基于EGFR的抑制疗法具有抗性的蛋白激酶，尤其是I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族或erbB家族，更尤其是EGFR受体的某些突变形式的活性的新颖化合物，从而有效抑制细胞增殖和细胞侵入、抑制转移、诱发细胞凋亡或抑制血管生成。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，不同形态的化合物具有不同的生物利用度、溶解度、稳定性等理化性质，为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(I)化合物的盐及其晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

3、发明内容

本发明提供了式(I)所示的EGFR抑制剂N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐。