[发明专利]一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑(+)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，1.该方法包含：以2‑氨基丁酰胺和L‑酒石酸以摩尔比2：1拆分得到的母液为原料，去除溶剂，加水、弱碱和芳香醛或/和脂肪醛，芳香醛或/和脂肪醛与母液中的(R)‑(+)‑2‑氨基丁酰胺的质量比为0.01～0.05：1，加热反应；采用盐酸调节pH至中性，加入甲醇或乙醇，冷却析晶，得到(S)‑(+)‑2‑氨基丁酰胺酒石酸盐，加入甲醇或乙醇，通入氨气或加入氢氧化钠溶液，搅拌，去除固体，剩余液体去溶剂，采用盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇溶液调节pH，析出固体，得到(S)‑(+)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐。本发明的方法能够多次拆分总回收率大幅度提高，且光学纯度较高。

技术领域

本发明涉及氨基丁酰胺盐酸盐手性拆分，具体涉及一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法。

背景技术

抗癫痫药物左乙拉西坦制备方法已有相关专利公开，如EP1566376、CN1015541B、CN 583721A以及CN101130504B均介绍了该药物的合成，主要路线有两条：

(1)以手性的L-2-氨基丁酸为起始原料，经过酯化、氨解、环合路线；

(2)以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、酯化、氨解、环合制得目标产物.

上述路线(1)以手性原料出发，价格非常昂贵，成本相当高，路线(2)虽然比路线(1)多了两步反应，但所用均为廉价，且收率收率较高，有一定的成本优势。中国专利CN1583721A对该路线(2)进行了进一步的工艺改进，以相同的原料正丙醛出发，经斯特雷克、水解、拆分、环合四步反应制备目标化合物，收率有一定提高。

在上述中国专利CN1583721A中，(S)-(+)-2-氨基丁酰胺是合成左乙拉西坦的重要中间体，该专利采用非对映异构体拆分方法将消旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐经L-酒石酸拆分，分别获得所需的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺和(R)-(+)-2-氨基丁酰胺，而(R)-(+)-2-氨基丁酰胺因为其生物活性远远低于(S)构型，所以没有利用价值，这样拆分所得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺的收率最多只有50％。

中国专利CN101130504B利用半量拆分法方法对消旋(±)-2-氨基丁酰胺进行拆分，并且将其拆分母液经过醋酸和一定的醛作为反应体系对拆分母液进行消旋化后再进行拆分，从而收率有一定的提高。该方法虽然实现对产率有一定提高，但是在工业上，使用醋酸作为溶剂其成本较高且回收利用仍然面临很大的挑战。

中国专利CN201210341656采用动态拆分技术对游离态的2-氨基戊酰胺进行拆分，其所用的水杨醛当量在20％以上，后续纯化步骤非常复杂。其路线且反应时间长达48小时，严重影响了生产效率，且拆分之后的母液依然作为废液丢弃从而导致整体路线总体偏低。

发明内容

本发明提供一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，解决了现有(S)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分收率低的问题，能够多次拆分总回收率大幅度提高，且光学纯度较高。

为了达到上述目的，本发明提供了一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，该方法包含：以2-氨基丁酰胺和L-酒石酸以摩尔比2：1拆分得到的母液为原料，去除溶剂，加水、弱碱和芳香醛或/和脂肪醛，芳香醛或/和脂肪醛与母液中的(R)-(+)-2-氨基丁酰胺的质量比为0.01～0.05：1，加热至70～100℃反应；待反应结束，采用盐酸调节pH至中性，加入甲醇或乙醇，冷却析晶，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐，其母液可重复上述拆分过程；在所述(S)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐中加入甲醇或乙醇，通入氨气或加入氢氧化钠溶液，室温搅拌，析出固体，去除固体，剩余液体去除部分溶剂，采用盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇溶液调节pH至1～2，搅拌，析出固体，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

优选地，所述芳香醛包含：水杨醛、苯甲醛和对羟基苯甲醛中任意一种或两种以上。