[发明专利]一种多肽、多肽修饰的脂质载体及应用

说明书

本发明涉及一种多肽、多肽修饰的脂质载体及作为抑制巨噬细胞吞噬能力药物的应用，本发明基于纳米制剂体内递送中易被巨噬细胞吞噬代谢，提供了一种能够长时间吸附在巨噬细胞细胞膜表面从而促进纳米粒体内递送的方法。通过将“Self”D型多肽和磷脂或其他材料构成脂质载体后，与巨噬细胞作用时，能长期驻留在巨噬细胞表面，抑制巨噬细胞的吞噬能力，由此显著提高纳米载体的体内递送。本发明的脂质载体可以吸附在巨噬细胞表面并促使巨噬细胞SIRPα蛋白磷酸化，抑制巨噬细胞的吞噬作用。进入体内后可以抑制巨噬细胞吞噬能力，延长随后注射药物的体内半衰期。本发明研究显示，通过给予该脂质载体，能够显著延长纳米制剂在体内的半衰期，降低药物在肝脾的分布。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种多肽、多肽修饰的脂质载体及应用。

背景技术

巨噬细胞封闭或者网状内皮系统封闭的概念(Reticuloendothelial blockade，RES blockade)在1969年即被提出[Saba T M,Di L N.Reticuloendothelial blockadeand recovery as a function of opsonic activity.American Journal ofPhysiology,1969,216(216):197-205.]，因为该策略实现长循环过程简单，不改变已有制剂形式，而在20世纪80年代被广泛研究，Proffitt等[Proffitt R T,Williams L E,Presant C A,et al.Liposomal blockade of the reticuloendothelial system:improved tumor imaging with small unilamellar vesicles.Science.1983,220(4596):502-505.]以小单室脂质体联合6-氨基甘露糖对荷瘤小鼠的网状内皮系统进行封闭，然后以放射性元素标记的脂质体进行体内定位，结果发现，与非封闭系统相比，肿瘤部位的放射性强度超过对照组的50％，因此，对网状内皮系统的封闭是在不改变制剂剂型的情况下，增强肿瘤靶向的有效方法。

但是在对其的后续研究过程中，其构建长循环模式的缺陷也不断突显，Liu等[T.Liu,H.Choi,R.Zhou,et al.RES blockade:a strategy for boosting efficiency ofnanoparticle drug,Nano Today,10(2015)11–21.]以高剂量的空白脂质体(375mg磷脂/kg体重)对网状内皮系统的巨噬细胞等进行饱和，然后注射载紫杉醇的3F-纳米粒，结果发现，饱和封闭组的荷瘤小鼠生存期显著延长，体重减少明显降低。但是高剂量的磷脂注射会导致患者的顺应性差，而脂质过氧化带来的氧自由基也会对肝细胞造成损伤，且该方法维持时间短，一般在3.5小时内就结束效果，使注射的药物也被很快代谢，因此，实现在较低给药剂量下，对巨噬细胞的吞噬机能进行封闭，并且将该封闭效果长时间维持具有显著临床意义。