[发明专利]一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法

说明书

一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法，涉及一种药物合成方法，以邻苯二酚为原料，邻苯二酚与2‑氯甲烷选择性甲基化反应得到邻甲氧基苯酚，继续选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛；邻苯二酚与2‑氯甲烷亚甲基化反应得到胡椒环，继续与2‑氯乙胺催化加成反应得到胡椒乙胺；将胡椒乙胺与2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛在镍基催化剂条件下“一锅法”缩合加氢反应，反应产物加盐酸，冷却结晶物，过滤得到盐酸盐缩合物；将盐酸盐缩合物精制后，继续与乙二醛，在铜基催化剂条件下，进行环合反应，反应产物经过精制过程后，加盐酸，冷却结晶，过滤洗涤得到产物小檗红碱。本发明工业化全合成生产小檗红碱，开创了小檗红碱药物的化学合成方法。

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，特别是涉及一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法。

背景技术

小檗红碱（Berberrubine）又称9-脱甲基小檗碱，9-脱甲基黄连素等，因其红色而得名。分子式为C₁₉H₁₆NO₄Cl，分子质量为321.33u，是高共轭电中性醌式结构，暗红色针状晶体，熔点280℃-282℃，碘化铋钾反应和亚甲二氧基反应阳性。与小檗碱（Berberine）一样，是黄连等中药材的有效成分之一，属于原小檗碱类化合物，是一类异喹啉生物碱。已有研究和临床应用结果表明，原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗阿尔茨海默病、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。由于黄连等中药材中小檗红碱的含量较低，同时，又是共同疗效，一直以来，研究多集中于药物的性质和结构鉴定、药理药效等，对各种成分的分离鉴定研究较少，没有单独使用也没有被重视。

小檗红碱最先是从Berberise Valgaris L分离得到的一种生物碱，从黄连中也能分离得到该化合物。小檗碱加热分解脱甲基可得到小檗红碱，研究表明，小檗碱体内代谢主要产物之一是小檗红碱。目前，化学合成小檗红碱的方法就是将小檗碱脱甲基得到小檗红碱，脱甲基的方法有加热热解法、吡啶盐酸盐熔融法、尿素法、氯化铝催化法、先酯化后水解法，但是，不难发现，目前，小檗红碱的制备都是以小檗碱为原料，这不仅消耗了宝贵的小檗碱药物，而且增加了药物成本。

小檗碱本身也是抗炎抗菌有效药物，对其进行脱甲基制备小檗红碱，一方面，消耗了小檗红碱的产量，另一方面，在小檗碱的基础上制备小檗红碱，生产成本继续增加，少量研究使用没有太大影响，大量临床应用必然会造成成本增加，同时受到小檗碱的产量的限制，不利于小檗红碱药物的扩大使用，开展小檗红碱的全合成研究和开发，具有创新性。

以邻苯二酚为原料，化学全合成小檗红碱，采用的原料为大宗有机原料邻苯二酚，通过邻苯二酚与2-氯甲烷选择性甲基化反应与甲酰化反应得到2-羟基-3-甲氧基苯甲醛；通过邻苯二酚与2-氯甲烷进行亚甲基化反应与一步法催化加成反应得到胡椒乙胺，实现了胡椒环一步法生产胡椒乙胺，缩短了胡椒乙胺合成步骤，克服了有毒氰化物的使用，工艺绿色化，可持续化。采用“一锅法”缩合加氢成盐，工艺过程中溶剂回收循环利用，节约了时间，节约了能源，降低了成本，实现了工业化生产小檗红碱，对最大效果地发挥和利用小檗红碱抗病治病，在当前条件下具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法，本发明通过选择性甲基化与甲酰化得到2-羟基-3-甲氧基苯甲醛；通过亚甲基化反应得到胡椒环后，采用一步法催化加成反应合成胡椒乙胺，缩短了胡椒乙胺的合成步骤，避免了使用有毒氰化物，工艺绿色化，可持续化；缩合加氢与成盐反应采用“一锅法”，节约了时间，节约了能源，降低了成本。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法，所述方法包括以下制备过程：