[发明专利]3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一类3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

式中：R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地表示甲基、乙基、苄基，NR₁R₂或NR₃R₄也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-苄基哌啶基、4-硫代哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-((甲氧基)苄基)哌嗪基，分子中B环上的OH在相应苯环的任意可能位置。

2.如权利要求1所述的3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C_1-6脂肪羧酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4-丁二磺酸的盐。

3.如权利要求1-2任一项所述3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物通过以下方法制备得到：

式中：R₁～R₄以及B环上羟基位置的定义与3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物（I）的化学结构通式相同；

以相应的3-甲氧基-4-羟基-5-胺甲基苯乙酮类化合物（1）和羟基苯甲醛曼尼希碱类化合物（2）为起始原料，在溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物（I）；利用上述方法所得之3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C_1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙腈。

5.如权利要求3所述3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于3-甲氧基-4-羟基-5-胺甲基苯乙酮类化合物（1）：羟基苯甲醛曼尼希碱类化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~3.0：1.0~20.0；反应温度为0~150℃；反应时间为1~120小时。

6.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

7.如权利要求1-2任一项所述的3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，这类神经系统相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤。