[发明专利]3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201910026893.X 申请日: 2019-01-11
公开(公告)号: CN109665969B 公开(公告)日: 2022-04-22
发明(设计)人: 邓勇;宋青;曹忠诚;杨子仪;叶蝉媛 申请(专利权)人: 四川大学
主分类号: C07C225/16 分类号: C07C225/16;C07C221/00;C07D295/112;C07D211/14;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/04;A61P25/00;A61P27/06;A61P21/00;A61K31/137;A61K31/4025
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 610041 四川*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 甲氧基 羟基 查尔酮双曼尼希碱类 化合物 制备 方法 用途
【说明书】:

发明公开了一类新型的3‑甲氧基‑4‑羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途,包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病;。

技术领域

本发明属药物化学领域,涉及一类新型的3-甲氧基-4-羟基查尔酮双曼尼希碱类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途,包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。

背景技术

神经退行性疾病是指由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称,包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、亨廷顿氏病(Huntington disease, HD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateralsclerosis, ALS)和多发性硬化症(Multiple sclerosis, MS)等,其发病机制与氧化应激、神经炎症及相应的损伤密切相关。氧化应激是由活性氧(Reactive oxygen species, ROS)自由基介导的,包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。在正常生理条件下,ROS生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态,当ROS的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激(Oxidative stress),而大脑对氧化应激尤为敏感,从而诱发多种神经系统疾病。另有研究发现,血管性痴呆、HIV相关痴呆病、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等也与机体的氧化应激和神经炎症相关。

血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是由各种类型的脑血管疾病(包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等)所致的智能及认知功能障碍的临床综合征。血管性痴呆由于发病机制复杂,目前尚无能够阻滞疾病发展的药物,临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢,加强脑部营养为主。近年来的研究表明,在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低,脑内不同部位的ChAT活性下降,在VD患者脑脊液中的乙酰胆碱浓度明显低于正常水平,并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关;而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升;同时也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂可以保护缺血造成的神经元损伤,且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。

阿尔茨海默症(老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,其发病率呈逐年上升趋势,成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病,在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。随着全球人口老龄化进程的加快,其发病率呈明显上升趋势,据Alzheimer's Disease International在2013年12月公布的《阿尔茨海默症的全球影响:2013-2050》报告中指出,AD将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战,到2030年,患者人数将由2013年的4400万上升到7600万,到2050年,这一数值将达到惊人的1.35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退,以及日常生活能力降低,甚至出现异常精神行为症状等,使患者护理难度较大,给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。但临床使用表明,这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状,但不能有效阻止或逆转病程,而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用,因而长期疗效不甚理想。因此,临床上迫切需要研发兼具AD症状改善和病程改变的新型AD治疗药物。

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