[发明专利]一种喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途

说明书

本发明提供了一种喹喔啉酮衍生物(如式Ⅰ所示化合物)的结构、制备方法、及其药学上可以接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途，这种化合物作为醛糖还原酶抑制剂和抗氧化剂，通过抑制醛糖还原酶的活性，同时有效地清除自由基、脂质过氧化物以及抑制活性氧，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症的作用。

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学及药理学领域，具体涉及到一种新颖的喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法、对醛糖还原酶(Aldose Reductase，ALR2)的抑制作用和对DPPH自由基清除作用，在预防和/或治疗糖尿病并发症方面的应用，以及在降低患糖尿病机体内葡萄糖含量、脂质过氧化物丙二醛(MDA)方面以及8-异前列腺素(8-ISO)含量方面的应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是当前威胁全球人类健康的最主要的慢性病之一，并且日趋严重，危害性主要在于其并发症。糖尿病并发症包括肾病、视网膜病、神经性疾病和心脑血管疾病等代谢功能综合症。由于糖尿病并发症的高致残率和高致死率，它已成为世界上大多数国家居民健康和寿命的主要威胁之一。但是，目前在世界范围内针对糖尿病并发症的药物几乎是一片空白。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一上市的糖尿病并发症治疗药物，但仅限于日本市场，近期被引入中国和印度。

大量动物和临床实验已证明醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病并发症非常有效。过去30年中，至少有14种醛糖还原酶抑制剂被证明非常有效并且已通过 II期临床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已进入或通过III期临床的非达司他(Fidarestat)和AS-3201，且非达司他被证明比已上市的依帕司他更有效，它在体内的抑制效果要远远高于依帕司他。尽管如此，很多醛糖还原酶抑制剂仍存在生物利用度低，治疗效果不佳或严重的副作用和过敏性反应等问题，甚至有的已经上市的药物由于致敏作用而撤市。因此，开发更为安全有效的治疗糖尿病并发症的药物是当务之急。

同时，能够直接抑制活性氧或氧化应激的抗氧化剂，也是应对糖尿病并发症的重要候选物。作为天然抗氧化剂的黄酮类化合物曾被发现具有醛糖还原酶抑制活性，只是其活性强度不足未能获得进一步的发展。

另外，在预防或者治疗糖尿病并发症的同时，能够降低患糖尿病机体内血糖水平，提高患有糖尿病机体对血糖浓度的调节能力，对于治疗糖尿病也是一个重要的途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的对ALR2具有较强抑制能力，同时对自由基和脂质过氧化物具有较强抑制能力的化合物及其制备方法，通过提取大鼠晶状体的醛糖还原酶进行这类化合物对ALR2的抑制活性实验，并通过配制1,1- 二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)溶液和提取大鼠的脑匀浆进行化合物在大鼠体外对自由基的清除实验，证明了此化合物是高效的醛糖还原酶抑制剂，能够明显的抑制ALR2的活性，同时能够有效抑制自由基的生成，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症的作用。

另外本发明对这种喹喔啉酮衍生物在链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病小鼠机体内进行了血糖测试(Glu)、葡萄糖糖耐量实验(GTT)和脂质过氧化物(MDA) 实验，在Leptin瘦素受体和LDL敲除的糖尿病db/db小鼠进行了葡萄糖糖耐量实验(GTT)、脂质过氧化物(MDA)和8-异前列腺素(8-ISO)实验，发现了这种化合物在体内对于患糖尿病小鼠血糖降低的作用，以及对脂质过氧化物的清除作用和对活性氧的抑制作用,同时进一步印证了化合物在患糖尿病小鼠的体内疗效。

因此，本发明的第一个方面，提供了式Ⅰ所示化合物结构、合成、药学上可以接受的盐在制备、预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途，以及在患糖尿病小鼠血糖降低方面的用途。

本发明还提供了一种用于预防和/或治疗糖尿病并发症及降低患糖尿病机体血糖含量的药物，其包含：治疗有效量的式Ⅰ所示的喹喔啉酮类化合物、药学上可以接受的盐作为活性成分；和药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。