[发明专利]一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,6‑二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，S1：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0‑80℃下，反应制得化合物Ⅳ；S2：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70‑120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ；S3：将上述步骤S2中制备的化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A、醇和第三溶剂混合，在30‑80℃下搅拌反应，得到化合物Ⅰ；其中，所述反应物A为酰氯或酯基化合物。在本发明的制备方法中，所需原料均为普通化工原料，来源广泛，价格低廉，每步反应的产物均无需复杂的柱层析过程，均可通过重结晶的办法得到高纯度产品，极具工业化放大合成前景。

技术领域

本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法。

背景技术

局部麻醉药(local anaesthetics，局麻药)是一类在保持病人或动物清醒的情况下，能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递，引起局部组织痛觉消失的药物。局部麻醉药物中一般都含有至少一个非酰胺类叔氮原子，再对其进行一次烷基取代能得到相应的季铵盐，使整个分子具有了电荷，从而不易穿过细胞膜。被称为QX314的N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺的乙基季铵盐很早就报道具有局麻活性，但由于其分子极性较强，不能透过细胞膜，因而无法产生强有力的局麻作用，因此并未用于临床治疗。人们通过对QX314分子的研究发现，其对细胞膜内侧的钠离子通道具有很强的抑制作用，一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，并难以从细胞膜内扩散到细胞外，从而产生长效局麻的作用(Courney KR.J PharmacolExp Ther.1975,195:225-236)。近年来，许多研究也发现，QX314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，引起长效麻醉作用(CraigR.Ries.Anesthesiology.2009,111:122-126)。最新的研究还表明，当加入其它表面活性剂和QX314共用时，外加表活剂还有助于QX314进入细胞膜，并能引起8小时以上的长效局麻效果(Daniel S.Kohane.PNAS.2010,107:3745-3750)。唐磊等人(CN105315170)根据相关机理，用合适的长链对利多卡因分子进行季铵化，设计并合成了一系列具有优异局麻活性的二甲基苯胺类长链化合物并系统研究了其释放和在水中的自组装行为(Lei Tang,etc.Chem Comm.2017,53:8675-8678)。在专利文献CN105315170的合成方法中，主要通过两个步骤完成，一是均使用利多卡因原料药为起始原料与短链卤代醇或卤代醇酯在高温下季铵化，二是季铵化产物或水解成醇或直接用于下一步酯化反应或碳酸酯化反应，得到最终产品；但在该方法中，产物的产率均较差(40％)，利多卡因原料药以及短链卤代醇或卤代醇酯价格高昂，反应产物均需柱分离得到纯品，不能大规模的工业化。

发明内容

本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，通过先制备出α-卤代中间体，再对中间体进行季铵化，产物的转化率高，产品易纯化。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，按以下反应式反应，

包括以下步骤，

S1：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0-80℃下，反应制得化合物Ⅳ；

S2：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70-120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ；

S3：将上述步骤S2中制备的化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A、醇和第三溶剂混合，在30-80℃下搅拌反应，得到化合物Ⅰ；

其中，所述反应物A为酰氯或酯基化合物。