[发明专利]一种奥贝胆酸组合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种奥贝胆酸组合物的制备方法，该组合物由奥贝胆酸和药用上可接受的辅料组成，其制备方法包括：将奥贝胆酸和药用辅料用湿法制粒锅进行预混合，然后进行干法造粒得到成奥贝胆酸组合物。该制备方法，有效地解决了体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝胆酸粒径及混合工序的问题，简化了生产工艺，提高了生产效率，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种奥贝胆酸组合物及其片剂的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid)是由Intercept Pharmaceuticals(Genextra)开发的天然人胆汁酸CDCA(鹅去氧胆酸)的口服活性类似物，作为一类法尼醇X受体(FxR)激动剂，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，酒精性肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸化学名为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。其分子结构式如下：

奥贝胆酸对湿热敏感，现有技术一般采用干法造粒工艺制备奥贝胆酸组合物及其制剂。传统的干法造粒制备工艺通常包括如下步骤：1.将药物与内加药用辅料进行预混合得预混物；2.将预混物进行干法造粒，通常工业化的干法造粒是采用辊压式的干法造粒机进行造粒；3.将干法造粒后的物料与外加药用辅料进行最后混合得总混物；4.将总混物压制成片剂或灌装成胶囊。

由于用来制备奥贝胆酸组合物及其剂型的原料药具有颗粒度细，静电大，容易聚集等特点，采用何种预混合工序才能够有效地将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料进行均匀混合则成为了关键。传统的干法制粒前的预混合通常采用一种三维混合机如方锥形混合器进行，具体混合工艺如下：

1)取药物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入方锥形混合器中混合。

2)将硬脂酸镁加入其中，进一步进行混合。

3)完成预混合后，再进行干法造粒，进一步与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种药用辅料进行最后的混合得总混物，将总混物压制成片剂，并包衣。

采用步骤(1)中方锥形混合器进行的预混合工艺，原料药不能被辅料充分地分散开，导致按照上述工艺制备的样品，其药物体外溶出结果相对市售的原研制剂体外溶出速度偏慢。

原研专利CN107531742A公开的一种使用干法制粒压片工艺制备奥贝胆酸片的方法，包括：筛分、预共混、干法制粒、总混、压缩、包衣和包装，其中预共混主要包括如下步骤：

(1)根据处方设计取药物和部分微晶纤维素采用混合器进行预混合，出料后得药物/微晶纤维素预混物；

(2)另外再取部分微晶纤维素加入上步的混合器中，进行混合，以清洗混合器内壁残留的药物，得到微晶纤维素清洗物，出料；

(3)将“步骤(1)”的药物/微晶纤维素预混物，以及“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物过1.0mm筛网，备用。

(4)将内制粒物料中余下的微晶纤维素分为1/4(质量比，下同)、1/4、1/2份，备用。依次加入1/4微晶纤维素、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、1/4微晶纤维素加入到另外一个容积更大的混合器中，进行混合。

(5)再加入羧甲淀粉钠和余下1/2的微晶纤维素进行混合。

(6)再将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网筛分后加入上述物料中进行混合。