[发明专利]一种基于HLA分型与结构的肿瘤新抗原的筛选方法

权利要求书

1.一种基于HLA分型与结构的肿瘤新抗原的筛选方法，其特征在于，包括步骤：

A、获取肿瘤组织细胞的突变基因所对应编码的各个多肽序列，并将其作为潜在抗原的多肽集合；

B、获取各个HLA分型在黄种人群中的频率并据此获取频率超过指定阈值的HLA分型集合；并将所述多肽集合中的多肽序列与所述HLA分型集合中的HLA分型分别进行亲和力预测，并筛选出亲和力超过指定阈值的多肽序列；

C、将所述HLA分型集合中的各个HLA分型分别进行三维结构建模；以及将所述亲和力超过指定阈值的多肽序列分别进行三维结构建模；

D、将HLA分型的三维结构模型作为受体，将多肽序列的三维结构模型作为配体进行分子对接；

E、将所述分子对接的打分值中超过指定阈值时对应的多肽序列作为肿瘤新抗原的候选多肽序列；

I、通过分子动力学模拟所述候选多肽序列与HLA分型之间的相互作用和运动变化；并据此分析获取候选多肽序列与HLA分型的结合处的序列组成；

J、当判断所述结合处的序列组成的中存在突变氨基酸，且判断所述突变氨基酸与HLA分型结合紧密时；将所述候选多肽序列作为筛选的肿瘤新抗原的序列。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤C，还包括：

将三维结构建模之后的HLA分型的三维结构模型进行能量优化。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述HLA分型的三维结构模型进行能量优化的能量项至少包括但不限于以下其一：

联合侧链相互作用能、侧链间疏水/亲水作用的平均自由能、联合侧链与联合肽基相互作用能、联合肽基静电相互作用能、虚键二面角扭转能、虚键键角变性能、侧链旋转能。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述HLA分型的三维结构模型进行能量优化的函数表达式为：

其中，所述U表示总虚键能；i表示第i个α碳原子、侧链或者缩氨酸组；j表示第j个α碳原子、侧链或者缩氨酸组；表示侧链间的疏水作用的平均自由能；sc_i表示第i个联合侧链；sc_j表示第j个联合侧链；表示侧链与缩氨酸组之间的作用势能；p_j表示第j个缩氨酸组；ω_el表示静电能量项的权值；表示缩氨酸组pi与pj的静电作用能；p_i表示第i个缩氨酸组；ω_tor表示虚键二面角扭转能的权值；表示第i个二面角的扭转能；r_i表示第i个二面角；ω_loc表示弯曲能权值；U_b(θ_i)表示第i个虚键角的弯曲能；θ_i表示第i个虚键角；表示第i个侧链与第j个侧链的旋转异构能；表示第i个侧链角α；β_scj表示第j个侧链角β；ω_corr表示各能量项的相关性权重；U_corr表示各能量项的相关性。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤C，还包括：

将三维结构建模之后的多肽序列的三维结构模型进行模型优化；

其中，所述多肽序列的三维结构模型进行模型优化包括：加氢、去除水分子、电荷优化及能量优化。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A，包括：

A1、提取肿瘤组织细胞的DNA，并对其进行DNA测序；

A2、将测序后的DNA序列与正常的野生型的该组织细胞的DNA序列进行比对，获取突变的DNA序列；

A3、通过生物学软件获取所述突变的DNA序列对应编码的多肽序列。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A所述序列为：至少含有8-30个氨基酸残基的多肽序列或者可编码8-30个氨基酸残基的mRNA或者DNA序列。