[发明专利]靶向温控载多糖长循环脂质体-微泡复合物递药系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种靶向温控载多糖长循环脂质体‑微泡复合物递药系统及其制备方法，本发明以复乳化溶剂挥发法制备的载树舌多糖热敏脂质体及以薄膜分散法制备的全氟丙烷微泡为例，用生物素‑亲和素偶联法将脂质体与微泡相连，制得载树舌多糖热敏脂质体‑微泡复合物。本发明以该复合物为递药系统，可利用微泡靶向爆破和热敏脂质体的局部温控效应，实现药物在亚高温温场局部组织的高效释放，提高药物的生物利用度，并且降低热消融肿瘤的残留。

技术领域

本发明涉及可用于药物传递的温控脂质体类物质，具体涉及一种靶向温控的长循环热敏脂质体-微泡复合物。

背景技术

树舌多糖是从树舌的干燥子实体提取得到的有效成分，被证实具有良好抗肿瘤活性和增强机体免疫功能等作用。研究表明树舌多糖能通过调节T细胞活性，激发体内自主免疫反应，刺激IFN-γ和IL-2分泌，或抑制TGF-β1、IL-10和VEGF生成，从而阻止肿瘤生长发展。但是目前仍存在口服用药利用度低的问题。

脂质体作为一种药物载体，近些年来备受关注。脂质体将药物包封于类似生物膜结构的双分子层中，可以提高药物的利用度、延长药物半衰期，控制药物在体内的释放。脂质体可显著降低抗癌药物的毒副作用，并提高疗效。长循环热敏脂质体是采用不同磷脂材料组成的具有不同相变温度的一类脂质体，并在脂质膜中加入表面活性剂或类脂进行修饰，通过温度控释药物，并增加循环稳定性和在体内的循环时间。

超声引导下的热消融技术，可通过射频、消融、微波等迅速升高肿瘤靶区温度到60℃以上，造成局部组织蛋白凝固，但是目前热消融技术对肝肿瘤的治疗仍存在一定局限性。由于“热沉降”，在大血管周围的组织局部温度较低，以及肿瘤热消融中消融针的位置、肿瘤组织自身对热的传导性等，使温度分布不均(41～50℃)，导致出现亚高温温场，组织局部内肿瘤细胞不能被彻底杀灭，消融后仍有细胞存活，存在残余肿瘤组织。

中国专利CN104367546A公开了靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其采用商品化的微泡，并通过化学键合偶联载药脂质体，所制备的递药系统利用亚高温温场实现局部靶向抗肿瘤药物水飞蓟宾释放，降低肿瘤残余，提高消融疗效。但对于多糖类抗肿瘤药物(特别是水溶性药物活性成分)采用该系统存在以下问题：偶联效率低、稳定性差、载药量低，导致载药系统的制备和使用效率有待提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向温控载多糖长循环脂质体-微泡复合物递药系统及其制备方法。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案为：

一种靶向温控载多糖长循环脂质体-微泡复合物递药系统，包括微泡以及位于所述微泡周围并与该微泡偶联的若干个载多糖长循环热敏脂质体，所述微泡是以二棕榈酰磷酯酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素为磷脂材料，并采用薄膜分散法制成的。

优选的，所述多糖选自树舌多糖等水溶性多糖类物质。

优选的，所述载多糖长循环热敏脂质体是以二棕榈酰磷酯酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素为磷脂材料，并与水溶性多糖类物质(例如，树舌多糖等药物活性成分)通过复乳化溶剂挥发法制成的。

优选的，所述偶联是所述微泡及载多糖长循环热敏脂质体各自表面的生物素通过亲和素进行连接而形成的。

上述靶向温控载多糖长循环脂质体-微泡复合物递药系统的制备方法，包括以下步骤：

1)载多糖长循环热敏脂质体的制备