[发明专利]一种O-去甲基文拉法辛苯醚化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种O‑去甲基文拉法辛衍生物，具体的涉及一种O‑去甲基文拉法辛苯醚化合物(式I化合物)，还公开了该化合物的制备工艺及治疗疼痛的用途，以及含有该化合物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种O-去甲基文拉法辛衍生物，具体的涉及一种O-去甲基文拉法辛苯醚化合物及其制备方法和在制备疼痛的药物中的应用。

背景技术

O-去甲基文拉法辛是抗抑郁药—文拉法辛的活性代谢物，是第二代抗抑郁药，比第一代与神经受体无亲和力或亲和力降低很多，从而降低了副作用和毒性。目前美国惠氏公司已完成相关的临床试验，并于2007年3月获FDA的生产批文。与文拉法辛的作用机制相同，O-去甲基文拉法辛也是属于5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，既通过抑制5-羟色胺(5-HT)又抑制去甲肾上腺素(NE)的再摄取的双重作用来发挥药理作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。

长期服用O-去甲基文拉法辛会引起一系列的不良反应，特别是镇静和嗜睡的不良反应，这些不良反应已经成为限制该药物使用的重要因素，给病人带来了痛苦和困扰。

另外，现在对O-去甲基文拉法辛的研究多集中在抑郁症方面，对疼痛的用途研究较少。

发明内容

本发明人通过研究和实验提供了一种O-去甲基文拉法辛苯醚化合物，该化合物具有良好的镇痛作用，又没有O-去甲基文拉法辛的镇静和嗜睡的副作用。

本发明提供了式Ⅰ所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

本发明还提供了式Ⅰ化合物的制备方法，O-去甲文拉法辛与碘苯在催化剂的作用下反应，制得式Ⅰ的化合物。

制备方法具体如下所述：

步骤1：

加入O-去甲文拉法辛、30％甲醇钾溶液，然后加入过量甲醇，水浴85°，回流反应60min后减压除去溶剂，甲苯带水三次得到类白色固体粉末；

步骤2：

向步骤1中得到的白色固体粉末中，加入碘苯、碘化亚铜以及过量的DMF，氮气保护下油浴加热外温152℃反应72h，减压蒸馏除去大部分溶剂DMF，以二氯甲烷DCM萃取后，以2％盐酸洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，减压去除溶剂，得深棕色粘稠油状物；

其中，步骤1和2中添加的O-去甲文拉法辛、30％甲醇钾溶液、碘苯、碘化亚铜的质量比为(3～4)：(5～10)：(2～4)：1；

步骤3：

以柱层析进行纯化，以乙酸乙酯-二氯甲烷-正庚烷质量比(1：1：1)为洗脱液，将小极性杂质首先洗脱；然后换用四氢呋喃作为淋洗液，将式(Ⅰ)化合物洗脱，减压抽滤，去除四氢呋喃后得油状物；为去除上述油状物中包含的杂质，以10％氢氧化钾水溶液搅拌过夜处理，有棕色固体析出，过滤滤饼再以四氢呋喃溶解，过滤除去不溶物后，滤液减压除去四氢呋喃，得黄色固体湿重；再以新乙酸乙酯热溶洗30min，冷至室温后冰水浴中保温结晶2h，抽滤，干燥后，即得。