[发明专利]一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体有效
| 申请号： | 201910046683.7 | 申请日： | 2019-01-18 |
| 公开（公告）号： | CN109705011B | 公开（公告）日： | 2021-02-19 |
| 发明（设计）人： | 李新生;陈雪珂;陈修华;罗红敏 | 申请（专利权）人： | 浙江师范大学 |
| 主分类号： | C07D207/22 | 分类号： | C07D207/22;C07D207/16 |
| 代理公司： | 杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙) 33315 | 代理人： | 黄燕 |
| 地址： | 321004 *** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 乌帕替尼 中间体 合成 方法 | ||
1.一种乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括：2-戊炔酸酯与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)；
所述化合物(3)的结构如下式所示：
化合物(3)经过羧基水解反应得到化合物(4)、化合物(4)经过手性催化加氢反应得到化合物(5)，化合物(5)经过N位苄氧羰基取代反应得到化合物(7)，或者化合物(5)经过N位Boc取代反应，得到化合物(8)，化合物(4)、化合物(5)、化合物(7)和化合物(8)的结构分别如下：
所述手性催化加氢反应中采用的手性催化剂结构如下：
手性催化剂的加入量为反应底物的0.01～0.1摩尔当量；手性催化加氢反应中氢气压力为20～60atm；手性催化加氢反应中的反应温度为40～80℃；
所述催化剂A为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种混合物；所述催化剂A的加入量为化合物(1)摩尔量的5-20％，所述化合物(1)为2-戊炔酸酯；
所述化合物(5)制备化合物(7)反应中，苄氧羰基取代试剂为氯甲酸苄酯，氯甲酸苄酯与化合物(5)的摩尔比为(1～2):1，反应温度为50～90℃；所述化合物(5)制备化合物(8)反应中，Boc取代试剂为Boc2O，同时加入Pd/C催化剂，氢气压力为3～7atm，Boc2O与化合物(5)的摩尔比为1～2:1。
2.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，进行所述成环反应时，反应温度为10～30℃；反应溶剂为二氯甲烷，THF，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(5)脱去苄基，得到化合物(6)，化合物(6)与苄氧羰基试剂反应，得到化合物(7)，或者化合物(6)与Boc酸酐反应，得到化合物(8)；所述化合物(6)的结构如下：
4.一种乌帕替尼中间体，其特征在于，结构如下式所示：
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