[发明专利]一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体

说明书

本发明公开了一种乌帕替尼中间体的合成方法，包括：2‑戊炔酸酯与N‑(甲氧甲基)‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)，利用化合物(3)可以采用多种方式得到化合物(7)或者化合物(8)。本发明的乌帕替尼中间体的合成方法，收率和纯度高，特别是第一个技术方案和第三个技术方案，整体收率均较高，且后处理简单，适于工业化大量生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，涉及采用手性催化方法合成一种乌帕替尼中间体的方法。

背景技术

乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎等疾病。JAK(just another kinase或janus kinase)激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)。STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径，因此JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等，2017年首个类风湿关节炎口服靶向药物JAK激酶抑制剂——托法替尼在国内上市，是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂，其能够阻止细胞内可导致类风湿关节炎的炎症细胞因子的信号转导。

其中本申请所合成的中间体(7)是制备乌帕替尼的手性关键原料。

目前乌帕替尼中间体(7)的合成方法主要有化学拆分法和手性催化合成法。专利文献(WO 2015/061665 Al)报道了其消旋体的合成方法，该专利文献报道收率很低，且对映体的获得要通过手性制备柱拆分获得。另一专利文献(US 2013/0072470 Al)报道了其消旋体的合成方法，通过化学拆分的方法获得需要的对映体，但拆分效果极差，收率13％，对映体纯度也不高，只有96％ee值。专利文献(WO2017066775)报道了其中一个中间体的不对称氢化的合成方法，在研究的过程中发现：该方法合成钱手性的烯烃III时，由于三氟甲磺酸酯在高温和碱性条件下很容易水解，导致三氟甲磺酸酯绝大部分都分解成了原料II，造成该步的产率只有20％左右，远远低于文献叙述的91％的粗品产率，另外在合成中间体V时，文献使用的手性催化剂为S-segphosRu络合物，配体S-segphos合成较难，价格很贵，且处在专利保护期内，难于应用。

发明内容

本发明提供了一种乌帕替尼中间体的合成方法，目的在于针对现有技术的不足，提供一种乌帕替尼中间体的高效合成方法。

本发明还提供了一种乌帕替尼中间体，利用该中间体可以实现对乌帕替尼其他中间体或者乌帕替尼的高效合成。

本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：

一种乌帕替尼中间体的合成方法，包括：2-戊炔酸酯(化合物(1))与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(化合物(2))在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)；

作为优选，所述催化剂A为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种混合物；反应温度为10～30℃；反应溶剂为二氯甲烷，THF，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。

作为优选，所述催化剂A的加入量为化合物(1)加入量的5-20％(摩尔量)。所述化合物(1)与化合物(2)的摩尔比为1:(1.5～3)，进一步优选为1:(1.8～2.2)；更进一步优选为1:2。

作为优选，所述2-戊炔酸酯可以是2-戊炔酸甲酯也可以2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸丙酯。进一步优选为2-戊炔酸乙酯。