[发明专利]一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途

说明书

本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含式(I)的(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。本发明提供的药物组合物不仅溶出完全，而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定，且吸收性质良好，相对生物利用度较高，

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循环的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，借助NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶I)或NADP⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，辅酶II)作为辅助因子，催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG)，同时分别生成NADH(还原型辅酶I)或NADPH(还原型辅酶II)。IDH同工酶有以下三种形式：依赖NADP的胞质的IDH1和线粒体的IDH2，依赖NAD的线粒体IDH3。IDH1基因位于染色体2q33.3，定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2基因位于染色体15q26.1，定位于细胞线粒体。

已经在多种癌症中鉴别出IDH2突变，所述癌症例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键残基处或附近(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)的新的能力。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。认为IDH2突变导致的高水平2-HG的产生促成癌症的形成和发展(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此，对突变型IDH2及其新生活性的抑制作为以突变型IDH2的存在为特征的癌症治疗进入药物研究人员视野。研制一种安全有效的IDH抑制剂成为治疗癌症的重要方式。

发明内容

本发明的发明人发现了一种三嗪类IDH抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下简称“式(I)化合物”)：

本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对IDH2具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。

至今尚未见报导包含式(I)化合物的甲磺酸盐或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。

因此，需要对式(I)化合物的甲磺酸盐或其衍生物进行研究，以提供符合临床用药需求的适宜制剂。

在处方研究过程中，本发明的发明人发现式(I)化合物甲磺酸盐在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶，在0.1M盐酸中几乎不溶，这些使得药物在胃肠道内不能以溶液状态存在，导致体内吸收差。