[发明专利]一种速效氯巴占口服冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体的涉及一种速效的氯巴占冻干制剂及其制备方法。本发明所述的氯巴占冻干制剂，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10‑50％，填充剂20‑65％，粘合剂5‑40％，甜味剂0.01‑3％，矫味剂0.001‑1％。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体的涉及一种速效的氯巴占冻干制剂及其制备方法。

背景技术

氯巴占(Clobazam)，于1960s年由丹麦灵北公司研发首次合成，是一种新型的苯二氮类化合物。在100多个国家获准用于抗癫痫治疗。在许多国家氯巴占已作为儿科癫痫治疗的一线药物，虽然出现了其它的用药选择，其仍被用于癫痫治疗抵抗患者的辅助治疗。商品名称是Onfi，美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年10月21日批准其上市，主要用于成年人和两岁以上的儿童Lennox-Gastaut综合征(LGS,小发作变异型)患者癫痫发作的辅助治疗，因此本品获准具有重要意义。

氯巴占是一个1，5-苯二氮类药物，具有抗焦虑和抗惊厥作用。与其他苯二氮类药物一样，氯巴占通过结合于γ氨基丁酸A受体(γ-aminobutyric acid receptor，GABAa)发挥其抗惊厥作用，其结合位点与GABA不同，为GABAa的α-和γ2-亚基。氯巴占的作用机制尚不十分明确，但被认为是通过增加氯通道的开放频率来调节GABA能神经的传递，对GABAa具有正性别构调节的作用，结果氯离子在神经细胞膜的通透性增加，因而产生膜的超极化和稳定作用。另外氯巴占还具有上调GABA通道1和3的作用。尽管药理作用相似，但与地西泮等1，4-苯二氮类药物相比，氯巴占的镇静作用和精神运动性不良反应较小。这与其独特的化学特性有关，氯巴占二氮环上的亚氮基位于1，5位，没有1，4位亚氮基的疏水性强，因而与GABAa的亲和力也较低。

LGS属于难治性癫痫，对多种抗癫痫药物(antiepileptic drug，AED)耐药，治疗选择有限，又具有多种发作类型，AED在控制一种发作类型的同时，可能会加重另一种发作类型，使治疗更为困难。因此，选择最合适的药物相当复杂，且鲜有指南提供给临床医生，多药联合治疗方案多源自于医师的个人经验及无对照的研究。受个体化、年龄和联合用药等影响，LGS患者的药动学比其他癫痫患者有更大的变异性，多药治疗又增加了潜在的不良反应。传统治疗经验推荐的LGS一线治疗药物为丙戊酸钠与苯二氮类药物，近年来美国FDA也陆续批准了一些LGS治疗药，然而这些药物的安全性和对LGS患者有限的疗效限制了它们在临床的使用。氯巴占(clobazam，商品名：Onfi)是一种合成的1，5-苯二氮类药物，1975年作为抗焦虑药问世，此后不久被发现具有抗癫痫作用，过去在许多国家氯巴占已被作为包括LGS在内的儿科癫痫治疗的一线药物，美国FDA于2011年10月24日批准了氯巴占用于成人和年龄≥2岁的儿童期LGS患者癫痫发作的辅助用药。

临床研究结果显示，自20世纪80年代起，氯巴占就在超过100个国家被用作AED，早期的临床研究结果显示，有一半以上的患者癫痫发作频率降幅超过了50％，长期随访的患者中累计42％的患者达到了1年以上的受益，一个长达7年的回顾性研究中约10％的难治性癫痫患者甚至达到了治愈。两个多中心的对照研究奠定了氯巴占作为LGS综合征癫痫发作的辅助用药的地位，这两个研究中受试者特征和合并使用的AED基本一致，使用最多的AED为丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯。

氯巴占(Clobazam)，中文化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮杂卓-2，4(3H)-二酮，英文化学名为7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4(3H)–dione，化学结构式为：

氯巴占为白色或几乎白色的结晶性粉末，味微苦；熔点为182～185℃。几乎不溶或不溶于水，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。由于氯巴占溶解度较低，溶出度和流动性都较差，故一般普通制剂制法无法获得完全释药效果，因此容易导致氯巴占吸收不完全，对药物临床疗效具有较大的影响。