[发明专利]一类树枝状分子影像探针及其制备方法

说明书

一类树枝状分子影像探针及其制备方法。一类树枝状分子影像探针的分子的核心和支化中心均为1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四羧酸衍生物与金属离子的配位结构，分子的表面修饰多种具有生物医药价值的结构；方法：1)合成树枝状分子零代；将步骤1)产品的羧基与DO3AtBu‑NH₂缩合；3)将步骤2)产品的叔丁基脱去，得新一代的树枝状分子；4)根据需要重复步骤2)～3)的过程得到不同代数的树枝状分子；5)根据需要将步骤3)或4)的产品表面的羧基修饰为其他具有生物医药价值的结构；6)将步骤3)或4)或5)的产品与金属离子螯合得到不同代数、不同表面官能团的树枝状分子影像探针。

技术领域

本发明涉及分子影像探针，尤其是涉及核心和支化中心均为1,4,7,10-四氮杂环十二烷 -1,4,7,10-四羧酸(DOTA)衍生物与金属离子配位结构的一类高稳定性新型树枝状分子影像探针及其制备方法。

背景技术

分子影像学是一个在活体中研究细胞或分子层面生物学过程的新兴领域。分子影像学的发展有利于人们了解疾病的发生发展过程以及疾病的早期诊断和治疗。目前常见的分子影像学技术有磁共振成像(MRI)、荧光成像、正电子发射断层成像(PET)、单电子发射断层成像(SPECT)、电子计算机断层扫描(CT)以及超声成像等。这些成像技术往往需要成像探针的辅助来提高病灶信号强度或对比度。在这些探针中，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10- 四羧酸(DOTA)衍生物与金属离子的配合物是一类典型而重要的探针。特别是一些DOTA 衍生物与钆(以及)、镓-68(NETSPOT^TM)及镥-177的配合物已经被美国食品药品监督管理局批准用于临床。这些DOTA及其衍生物的金属配合物可以被用于临床的一个重要原因是配合物的稳定性很高，在体内不容易释放有毒性金属离子。近些年在临床上发现钆的DOTA配合物会在病人脑部沉积，造成人们对配合物分子影像探针新的安全性疑虑，临床上和基础研究中急需具有更高稳定性以及更好成像性质的分子影像探针(Huckle,James E.et al.,Investigative Radiology,2016,51:236)。

树枝状分子因具有单分散性好、合成简单可控、大小在纳米尺度而结构精确可设计等优点在近年备受医药卫生领域关注(Tomalia,D.A.et al.,Journal of InternalMedicine,2014,276: 579)。将金属配合物结构与树枝状大分子结构结合可以有效提高探针的成像性质。Margerum 及Bryant等人将Gd³⁺-DOTA衍生物结构分别连接到第2-10代PAMAM(聚酰胺-胺)树枝状分子上，发现得到的新造影剂的弛豫效能均不同程度地高于商品化造影剂，且新造影剂在体内的循环时间也更长(Margerum,Lawrence D.et al.,Journal ofAlloys and Compounds,1997,249: 185；Bryant,L.Henry et al.,Journal of MagneticResonance Imaging,1999,9:348)。中国专利 ZL200910052789.4公开了一种肿瘤靶向非离子型的树状大分子磁共振成像造影剂及其制备方法。将连有PEG和叶酸的DTPA偶联到PAMAM树枝状分子表面，使得到的造影剂不仅能在体

内停留更长时间，还能在肿瘤组织富集。中国专利ZL201010286508.4公开了一种肿瘤靶向诊断核磁共振造影剂及其制备方法，主要是通过将PEG、双功能配体及具有肿瘤靶向作用的T7 肽负载到PAMAM树枝状分子上，最后与氯化钆螯合得到。中国专利ZL201210585092.5公开了一种可降解树枝状大分子磁共振造影剂及其制备方法。

已有的树枝状分子影像探针的研究及专利大部分是在树枝状分子材料的表面连接具有影像功能的结构，目前尚没有以金属离子和DOTA衍生物配位结构为核心和支化中心的树枝状分子影像探针被报道。除此之外，树枝状分子影像探针的稳定性也未见报道。

发明内容

本发明的第一目的是提供一类高稳定性新型的树枝状分子影像探针。