[发明专利]一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法

说明书

本发明提供一种制备16a‑羟基泼尼松龙产品的新方法，所述方法包括如下步骤，步骤A、制备保护物：先将醋酸泼尼松龙与三甲基氯硅烷在有机碱催化下发生11位硅醚化反应得到保护物；步骤B、脱水、水解去保护和精制：所述保护物与SO₃在有机碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位去保护，得到17a‑脱羟醋酸泼尼松龙；步骤C、17a‑脱羟醋酸泼尼松龙为原料制备得到16a‑羟基泼尼松龙粗品，粗品精制得到16a‑羟基泼尼松龙产品。本发明克服了17a‑脱羟醋酸泼尼松龙传统生产工艺中脱水反应副反应多，杂质多，且杂质难精制等诸多问题，大幅提高了16a‑羟基泼尼松龙合成总收率，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体制备工艺技术，具体是指一种以醋酸泼尼松龙为原料来合成16a-羟基泼尼松龙产品的生产工艺技术。

背景技术

17a-脱羟醋酸泼尼松龙(分子式C₂₃H₂₆O₆)，化学名为11b,21-二羟基孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，是一种生产地夫可特与奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，可经3步反应合成地夫可特，也可经3步反应就制得地奈德和布地奈德。而地夫可特，是一种第三代甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、爆发性和播散性肺结核、造血系统疾病、溃疡性结肠炎、造血系统恶心肿瘤等许多疾病的治疗，副作用低，效果好；奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急、慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，因此，开发生产17a-脱羟醋酸泼尼松龙，市场前景广阔。17a-脱羟醋酸泼尼松的传统生产方法，是以醋酸泼尼松龙为原料，经17位酯化、17位酯消除等两步反应制得。该法合成17a-脱羟醋酸泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于一般用醋酐酯化17位羟基时，分子中11位羟基也会部分被酯化，生成11位羟基被酯化的杂质，难纯化，使得酯化这步反应收率偏低；另一方面是第二步17a-醋酸泼尼松龙-17-醋酸酯，在用诸如氢氧化钠或碳酸锂这类碱催化发生高温消除反应时，会使分子中的11位羟基也发生脱水的消除反应，生成两个杂质，还很难除去，造成第二步消除反应的收率很低。因此，用该法生产17a-脱羟醋酸泼尼松龙，生产成本很高，致使地夫可特和布地奈德类药物的生产成本也水涨船高，其市场价格大幅上涨，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

此外，由本申请人发明且已经公开的专利申请CN201811343271.1公开一种由17a-脱羟醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙的方法，其中需要使用17a-脱羟醋酸泼尼松龙这种原料。因此，本领域需要开发出新的制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙工艺。

发明内容

本发明的目的是针对上述传统17a-脱羟醋酸泼尼松龙合成中副反应多，合成收率低生产成本高等诸多缺陷，提出一种新的17a-脱羟醋酸泼尼松龙以及16a-羟基泼尼松龙合成方法，以克服现有生产工艺的诸多缺陷。

本发明提供一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法，所述方法包括如下步骤，

步骤A、制备保护物：使用醋酸泼尼松龙为原料，先将醋酸泼尼松龙溶解在第一有机溶剂中，并与三甲基氯硅烷在有机碱催化下发生11位硅醚化反应选择性保护11位羟基得到保护物；

步骤B、脱水、水解去保护和精制：在第二有机溶剂中，所述保护物与SO₃在有机碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位去保护，得到17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品；再将所述17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇和活性炭存在下脱色重结晶得到精制后的17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品；