[发明专利]托法替布中间体(3R，4R)-N，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种托法替布中间体(3R，4R)‑N，4‑二甲基‑1‑苄基‑3‑哌啶胺的合成方法。以3‑氨基‑4‑甲基吡啶为起始原料，其氨基与原甲酸酯反应生成亚氨基甲酸酯，经简单浓缩后，用金属硼氢化物还原得到N‑甲基衍生物；经Boc保护后，再与卤代苄成季铵盐，经金属硼氢化物还原，再用Rh催化剂选择性加氢，形成富集(3R，4R‑rel‑)构型的化合物，再经盐酸/醇体系脱保护并成盐拆分去除(3R，4S‑rel‑)异构体对，所得(3R，4R‑rel‑)构型产物经游离后再用L‑DTTA拆分得到3R，4R‑构型产物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及到托法替布(Tofacitinib)关键中间体(3R，4R)-N，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺及其盐的合成方法。该中间体(I)及其盐(I-x)通式的结构如下：

其中化合物K为(3R，4R)-N，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺单草酸盐一水合物。

背景技术

枸橼酸托法替布由辉瑞(Pfizer)开发的Janus kinases抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。最早于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，随后于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由辉瑞在美国和日本上市销售，商品名为国内，枸橼酸托法替布于2017年03月10日获CFDA批准上市许可。

枸橼酸托法替布用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。为口服片剂，每片含5mg托法替尼(以游离碱计)。推荐剂量为每次5mg，每日2次。此外，有研究表明，枸橼酸托法替布被发现可以用来治疗银屑癣；还可能通过关闭免疫系统对毛囊的攻击来帮助毛发重新生长。

枸橼酸托法替布的临床应用很多，目前正在进行的临床研究概况如下：

1、类风湿关节炎(RA)

枸橼酸托法替布是美国FDA十年来首次批准的新一类抗风湿病药物，与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害。其临床治疗效果也与生物药如阿达木单抗等相媲美。目前为止临床主要以单抗或者融合蛋白治疗RA为主，其需要注射给药，而托法替尼作为一种口服型药物具有较大的优势。临床研究结果显示，托法替布对于生物制剂治疗无效的RA患者仍然有满意的临床效果，因此这些研究进一步奠定了其在中重度RA患者中的治疗地位。

2、治疗活动性银屑病关节炎(PsA)

2017年05月，美国FDA受理了Xeljanz及Xeljanz XR的补充新药申请，用于活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者的治疗。该新药补充申请是基于III期临床开发项目OPAL的数据。该项目中包括2个关键性III期临床研究(OPAL Broaden，OPAL Beyond)和一个长期扩展研究(OPAL Balance)，评估了托法替布用于既往接受PsA药物治疗失败的活动性PsA成人患者的疗效和安全性。

3、治疗溃疡性结肠炎(UC)

2017年5月在《新英格兰医学杂志》上，辉瑞公司研发的小分子JAK抑制剂托法替布治疗溃疡性结肠炎(UC)的三项III期临床试验结果研究证明，在中度至重度UC患者中，托法替布的治疗是有效的，而且许多患者的疗效可以持续一年多。目前临床上，治疗UC的药物较为普遍，其中柳氮磺胺吡啶已有多年的历史，主要用于治疗轻度至中度的UC；中度至重度的UC常用的药物包括糖皮质激素类，但是因风险较大，一般不会作为长期的治疗手段；再者就是单克隆抗体药物，这类药物也存在一些缺陷，例如价格高昂以及给药的方式不够方便等。

4、治疗强直性脊柱炎(AS)