[发明专利]一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用，所述制备方法包括将锌卟啉水包油型乳液经过液氮速冻后真空冻干得到锌卟啉纳米晶；本发明提供的制备方法制备具有超小粒径和表层亲水性聚合物保护的纳米晶，解决了锌卟啉的难溶性问题，能够提升其作为造影剂时在血液系统中的稳定性；同时，在制备过程中于纳米晶表面引入肿瘤靶向分子叶酸，提高了肿瘤细胞对锌卟啉的内吞能力，实现高效的肿瘤光声成像与光动力学治疗，具有良好的应用前景和应用价值。

技术领域

本发明属于纳米材料领域，涉及一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用。

背景技术

光声成像是一种新型无辐射、无创伤影像学检查方法，其结合了超声检查的高穿透深度、高灵敏度和高对比度等优点，可以提供高分辨率和高对比度的组织成像，已成为近年肿瘤研究的热点与新领域。光声信号来源于激光照射生物组织中时，光声成像分子光吸收使组织发生热弹性膨胀，产生超声信号。内源性生色团和外源性造影剂是主要的光声成像分子，特别是外源性光声造影剂的应用，推动了光声成像在生物医学中的，具有十分重要的临床应用意义。近年来，制备具有光声成像技术与治疗能力的多功能光声成像造影剂，是当前生物医学领域研究的前沿与热点。

锌卟啉作为经典的光敏剂材料，同时具备光声造影剂和光光动力学治疗的能力，在肿瘤诊断和治疗领域展现出广泛的应用前景。但是，如何将脂溶性的锌卟啉有效的递送到肿瘤病灶部位，是决定肿瘤光声成像与光动力学治疗效率的关键问题。随着纳米技术向医学领域的不断渗透，纳米药物递送系统能够有效的克服脂溶性的锌卟啉难溶性及低传递效率，和对机体正常细胞组织毒副作用的难题。因此，发展一种能够具有高效的锌卟啉纳米光声成像造影剂，是实现肿瘤光声成像与光动力学治疗的必要条件。

理想的锌卟啉光声成像造影剂应该具有以下特点：纳米级尺度进行体内药物递送；较高的载药量；良好地体内分布和代谢特征及优良的生物安全性。

锌卟啉光声成像造影剂功能特性：锌卟啉在近红外具有光吸收能力，吸收光能后释放的热能导致肿瘤病灶部位温度局部升高，导致组织热膨胀而产生压力波，继而生成光声信号，通过探测光声信号能重建出组织中的光吸收分布图像，实现肿瘤的光声成像诊断；同时，激光诱导锌卟啉发生一系列光化学反应和光生物学反应，产生氧自由基或活性氧物质，损伤细胞内的亚细胞器，促进相应凋亡信号通路激活，最终引起细胞死亡，达到肿瘤光动力学治疗的目的。

难溶性药物纳米晶制剂制备技术方面，主要的方法包括为球磨法、高压乳匀法和沉淀法。其中球磨法和高压乳匀法的设备购置费用和生产过程中的能耗均很高，同时设备侵蚀产生的杂质和长时间制备过程中可能的微生物污染都可能会影响最终的产品质量。沉淀法操作最为简单，无特殊设备要求，生产过程能量消耗少，但是为了很好地抑制药物成核后的迅速结晶生长过程，需要对制备工艺进行精细的控制提出更高的要求。

CN108030921A公开了一种白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒的制备方法及其应用。以卟啉、金属盐以及白蛋白为原料，并采用去溶剂法制备白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒，方法简单、易操作、重复性好、制备的白蛋白载纳米颗粒解决了金属基配合物药物的水溶性问题和靶向性问题；同时在超声波作用下，白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒具有超声杀伤肿瘤细胞的作用，证实了金属基配合物负载于白蛋白分子后具有广阔的抗肿瘤应用前景。此方法不能够彻底解决卟啉的稳定性以及难溶性的问题。

CN103788101A公开了交联金属卟啉纳米晶及其制备方法和光探测器的制作方法，其是由金属卟啉纳米线相互交联成一维网状或枝状结构。将金属卟啉化合物与有机溶剂混合成混合溶液，通过退火处理可获得上述交联的金属卟啉纳米晶。但是，此方法制备得到的金属卟啉纳米线也不能完全解决卟啉的难溶性问题。

因此，如何更好的解决卟啉纳米制剂溶解性、稳定性的问题，对于其应用具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种锌卟啉纳米晶的制备方法，以解决锌卟啉的难溶性问题，提升造影剂在血液系统中的稳定性。