[发明专利]一种叠氮离子的处理方法及无基因毒性杂质沙坦类原料药及其中间体

说明书

本发明公开了一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在制备无基因毒性杂质具有四氮唑基团的化合物的应用。所述的方法为，用过氧化氢处理体系中含有的叠氮离子。该方法用于制备具有四氮唑基团的化合物，其制备方法如下：含有氰基基团化合物与叠氮化物反应，反应结束后加入过氧化氢淬灭除去过量的叠氮化钠，进一步得到具有四氮唑基团的化合物。所述方法制备得到的化合物不含有基因毒性杂质。该方法操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在含有四氮唑基团的沙坦类化合物和其中间体的应用，具体来说该方法不产生基因毒物质及应用该处理方法所得产物不含有基因毒性杂质。

背景技术

叠氮化合物在无机化学中，指的是含有叠氮离子的化合物，如叠氮化钠、叠氮化锂等。叠氮离子，与酸反应产生叠氮酸，叠氮酸为低沸点(37℃)无色液体，可与水随意混溶，有难闻的臭气味，其毒性及爆炸性很强。在反应中叠氮离子通常过量，反应结束后需进行淬灭，防止叠氮酸生产，通常的淬灭试剂为亚硝酸钠或次氯酸钠，而反应体系中溶媒或试剂存在，也会发生副反应。如当反应体系中有N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免产生N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒物质，存在潜在的危害。

沙坦类药物是常用的降血压药，为血管紧张素II受体1拮抗剂（ARB），可以选择性的阻断血管紧张素II受体1（AT1），进而阻断异常激活的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS），通过抑制血管收缩、降低外周阻力、抑制醛固酮分泌、消除水钠潴留来达到有效降压的作用。

多种沙坦类原料药及其中间体含有四氮唑基团，一般化合物中四氮唑基团由相应的含有氰基的化合物与叠氮化钠反应构建，该反应中，叠氮化钠用量一般是过量的，反应结束后需对剩余的叠氮化钠进行淬灭处理，以避免叠氮化钠残留在后续工序中发生爆炸的危险。现有技术通常采用亚硝酸钠或次氯酸钠在酸性条件下进行淬灭，待处理体系中N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免的生成N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒性杂质并带入到产品中。由于其可接受摄入水平极低，现有技术需要多次精制才能符合限度标准，操作繁琐，造成成本增加。

2018年12月19日，FDA发布ARB中亚硝胺杂质的临时可接受摄入水平供生产商用以确保其制剂产品对患者是安全的（见表1）。

表1 ARB中NDMA和NDEA的临时限度