[发明专利]N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用

说明书

本发明提供一种N‑杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用，所述衍生物包括其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。本发明经实验证实，提供的N‑杂芳基磺酰胺类衍生物能够特异性结合并抑制或降低钾通道Kv1.3的活性,可应用于治疗人或动物由Kv1.3钾通道异常激活引起的自身免疫性疾病。本发明提供的抑制剂还包括该化合物的药物组合物,以及用于制备此类化合物的方法。所述衍生物通式为：。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种作为Kv1.3钾通道抑制剂的N-杂芳基磺酰胺类衍生物，及其制备方法，以及在制备治疗由Kv1.3介导的自身免疫性疾病药物中的应用。

背景技术

1984年DeCoursey和Matteson等人同时发现了一个电压门控钾通道，其在人体T淋巴细胞中表达(DeCoursey et al.Nature 1984,307:465-468；Matteson et al.Nature1984,307:468-471)。该钾通道于1990年被Grissmer等人正式鉴定为Kv1.3,也称KCNA3(Grissmer et al.PANS1990,87:9411-9415)。现已知Kv1.3是电压门控型钾离子通道Kv1家族的一个重要亚型，其广泛分布在机体组织中，包括人类T淋巴细胞中。通过调控钾离子浓度参与细胞的增殖、迁移、凋亡等多种生理病理过程[Toldi G.et al.Immunol Res.,2016,64(2):627-631]。

电压门控通道Kv1.3是由4个α亚基组成的4聚体，即由这些亚基组装成功能性通道，其中传导钾离子的孔穴位于4聚体的中心。每个亚基含有6个跨膜片段(S1-S6)、一个P环及膜内N-和C-末端。细胞膜的去极化由位于S4片段的4个精氨酸感应，然后导致通道被开放且引起构象改变。已知的Kv1.3肽类阻断剂均作用于膜外端的传导孔穴口，从而抑制其钾离子的传导功能[Chandy and Norton,Curr Opin Chen Biol,2017,38:97-107][Zhaoet.al.Toxins(Basel),2015,7:1749-1764]。

Kv1.3主要在T淋巴细胞表达，与钙激活的Kca3.1钾通道一起，防止细胞膜的去极化。当T细胞激活时，这些通道产生钾离子外流，并通过CRAC(Orai/Stim)通道，促进钙离子内流进入细胞质，以平衡抵消阳离子的流出。最终胞浆内钙离子的升高激活钙调磷酸酶(Calcineurin)，导致活化T细胞的转录因子(NFAT)去磷酸化后转位到核内，促成RNA转录而产生一系列免疫激活的生物效应。所以，T细胞中的Kv1.3和Kca3.1通道是细胞膜信号复合体的一部分，即将膜外刺激信号偶联到T细胞内的信号联级传导[Chandy and Norton,CurrOpin Chem Biol,2017,38:97-107]。

据文献报道，当处激活状态时，幼稚T细胞和中央记忆T细胞(T_CM)上调Kca3.1表达水平而Kv1.3的数量无显著性变化。相反,处激活状态的已终端分化的效应器记忆T细胞(T_EM)和表达CD-45RA的效应器记忆T细胞(T_EMRA)上调Kv1.3表达水平而不影响Kca3.1的表达量。因此，选择性地阻断Kca3.1能抑制幼稚T细胞和中央记忆T细胞(T_CM)的增殖从而抑制相应的细胞因子产生。另一方面，选择性地阻断Kv1.3能抑制效应器记忆T细胞(T_EM和T_EMRA)的增殖和所对应的细胞因子的产生，也抑制T细胞的体内迁移，但不影响被Kca3.1通道所保护的幼稚T细胞和中央记忆T细胞(T_CM)的功能[Cahalan and Chandy,Immunol Rev,2009,231:59-87][Wulff et al.J Clin Invest,2003,111:1703-1713]。