[发明专利]一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。本发明提供的聚磷酸酯聚合物的主链为聚磷酸酯链段，侧链为两性离子性链段，具有良好的生物相容性和可降解性，将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性，更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量，对上皮细胞有着更好的亲和性，大大提高细胞的内吞量，且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药，有利于提高药物的生物利用度。同时，本发明提供的聚磷酸酯聚合物中聚磷酸酯链段活性位点多易于与靶向因子偶联，且亲水性聚磷酸酯链段与细胞膜亲和力高，与现有促进粘液扩散的纳米粒相比，可有效提高纳米粒的安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

多孔硅纳米粒具有独特的物理化学性质，在药物传递系统、催化与吸附、蛋白分离等方面具有广泛的应用。它是一类比表面积高、孔径和粒度均一可控、载药量高、表面易修饰以及生物相容性良好的纳米材料，在药物传输体系中，其可控的孔道、粒径和表面修饰，有利于负载各种药物，并实现药物可控的载药和释放，最终靶向达到组织。

纳米粒在生物体内的行为与其表面物理化学性质如粒径、形态、亲疏水、电荷型等息息相关。小肠粘液层充满了水、蛋白质、脂质、电解质、细菌和细胞碎片等，孔隙为50～1800nm，不断更新的清除机制可快速清除病原体和外来物质。许多研究表明，亲水且电中性的纳米粒可穿越粘液层避免被吸附清除。如利用聚乙二醇对纳米粒进行表面改性可有效避免黏蛋白的静电吸附，但聚乙二醇的亲水性限制了纳米粒与上皮细胞间的相互接触进而减少了细胞的有效摄取。同时，聚乙二醇在体内难以降解，进入细胞后药物释放缓慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用，本发明提供的聚磷酸酯聚合物具有良好的生物相容性和可降解性，将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性，更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量，对上皮细胞有着更好的亲和性，大大提高细胞的内吞量，且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药，有利于提高药物的生物利用度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种聚磷酸酯聚合物，具有式I所示结构：

式I中，0<x≤100，10≤y≤100，且0.08<x/y≤2；R为两性离子性基团。

优选地，形成所述两性离子性基团的两性离子性单体包括半胱氨酸、半胱胺谷氨酸、羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或磷基甜菜碱。

本发明提供了上述技术方案所述聚磷酸酯聚合物的制备方法，包括以下步骤：

将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合，在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应，得到开环聚合产物；

将所述开环聚合产物与还原试剂和第二溶剂混合，进行脱吡啶反应，得到脱吡啶产物；

将所述脱吡啶产物与两性离子性单体和第三溶剂混合，在4-二甲氨基吡啶催化作用下进行点击化学反应，得到具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物。

本发明提供了一种改性多孔硅纳米粒，由上述技术方案所述聚磷酸酯聚合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理而成。

优选地，所述改性多孔硅纳米粒的粒径为50～500nm，Zeta电位为-30～+30mV，比表面积为50～2000m²/g，孔径尺寸为5～20nm。

本发明提供了上述技术方案所述改性多孔硅纳米粒的制备方法，包括以下步骤：