[发明专利]一种头孢唑啉酸的纯化方法

说明书

本发明公开了一种头孢唑啉酸的纯化方法，属于医药技术领域，包括如下步骤：A．将原料加入纯化水中，控温，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；B．加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；C．向水相中加丙酮、缓冲溶液，控温并滴加酸液调节体系pH，加晶种，一次养晶；D．加入纯化水，滴加酸液调节pH，降温，二次养晶；E．过滤，得到的滤饼先洗涤，真空干燥，出料，即得纯化后的头孢唑啉酸。本发明的纯化方法得到的纯化后的头孢唑啉酸既符合后续冻干法制备头孢唑啉酸的要求，同时又可应用于高含量头孢唑啉酸标准品的制备。

技术领域

本发明涉及头孢菌素，尤其是一种头孢唑啉酸，属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑啉酸用于合成头孢唑啉钠，头孢唑啉钠为第一代注射用头孢菌素。对阳性球菌抗菌作用超过第二代与第三代。头孢唑啉钠对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，已有部分阴性杆菌耐药。对绿脓杆菌、肠杆菌属杆菌与厌氧脆弱拟杆菌无抗菌活性。可用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织等感染及外科术后感染，创伤感染，眼耳鼻喉科感染及外科围术期预防用药。头孢唑啉酸化学名为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式如下：

关于头孢唑啉酸制备介绍主要以合成为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：

《一种制备头孢唑啉钠化合物的方法》(CN102321101B)、《一种制备头孢唑啉化合物的方法》(CN102617607B)主要介绍以7-ACA为母核合成头孢唑啉酸的方法，合成路线复杂，工艺过程偏长。

《一种头孢唑啉酸的提纯方法》(CN104610282B)中需使用大孔树脂柱吸附除杂，过程繁琐，工艺工时长；并且其提纯后的头孢唑啉酸中单杂含量为0.07～0.15，单杂含量高且极差较大，说明提纯工艺不稳定，色级均为2号，色级也较高。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢唑啉酸的纯化方法，降低头孢唑林酸中的杂质含量，使头孢唑啉酸在颜色、含量、杂质、无菌、可见异物等质量方面均满足冻干原料的要求。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：

A.将原料加入纯化水中，控温，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；

B.加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；

C.向水相中加入丙酮、缓冲溶液，控温并滴加酸液调节体系pH，然后加入晶种，一次养晶；

D.一次养晶结束后，加入纯化水，滴加酸液调节pH，降温，二次养晶；

E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先洗涤，再真空干燥，然后出料，即得到纯化后的头孢唑啉酸。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中纯化水的用量为原料重量的3～4倍，控温温度为20～25℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中碱液为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至6.1～6.3。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机溶剂体积用量与原料投料重量比为3～5:1mL/g。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；缓冲溶液的加入量为每20g原料的投料量加入5mL缓冲溶液；丙酮的加入量为每20g原料的投料量加入5～10mL丙酮。