[发明专利]蝶酸新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种蝶酸新晶型，其粉末X‑射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。本发明还进一步公开了上述蝶酸新晶型的制备方法，用廉价易得的原料使蝶酸溶解，再经二氧化碳析出得到新晶型蝶酸的工艺反应条件温和，设备简单，环境污染小，得到新晶型蝶酸在有机溶剂中具有显著提高的溶解度，便于后续应用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种蝶酸新晶型及其制备方法。

背景技术

蝶酸的化学名为4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其是制备叶酸酯衍生物的一种常规原料，可将其与药物结合以用作治疗上的缀合物(conjugates)，所述缀合物包括以维生素受体为基础的靶标作用缀合物。维生素-药物缀合物可被靶向作用于例如独特表达、过度表达或优先表达维生素受体的癌细胞。高质量，高溶解度的蝶酸是制备这类新药的重要保证。

蝶酸结构如下式I：

蝶酸可通过各种常规方法制备，所述方法包括合成、叶酸的微生物降解、叶酸的酶降解、叶酸的水解以及其它常规方法。一般来说，通过这些方法制备的蝶酸通常可被相当量的叶酸污染。例如，经酶降解制备的蝶酸可含有25％的叶酸。因此，需要有效的方法除去叶酸污染物以及源于蝶酸制备的其它杂质。可使用合成方法制备维生素-药物缀合物，包括蝶酸的缀合物。在某些情况下，那些合成方法还可以导致副产物、杂质或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或纯化方法来避免形成这些副产物、杂质或其它污染物，或者除去这些副产物、杂质或源于维生素-药物缀合物的其它污染物。

CN200680016287公开了一种蝶酸的制备方法，将叶酸经酶降解得到蝶酸粗品，再经阴离子树脂分离得到纯度较高的无水蝶酸，制备得到的蝶酸水分约1.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的制备方法的不足之处在于所得蝶酸溶解度小，而使用色谱法纯化仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本。

而CN201510028924公开了一种蝶酸的纯化方法，通过将粗品蝶酸碱溶解，浓缩水，以蝶酸钠盐析出，再经水溶解调酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分约3.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的纯化方法得到蝶酸溶解度小，且步骤纯化步骤长，且浓缩水能耗大。

发明内容

对上述现有技术存在产品溶解度低的问题，本发明的目的之一在于提供一种蝶酸新晶型。

本发明的另一目的在于提供制备上述蝶酸新晶型的方法。

晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。本发明实施例公开了一种蝶酸的新晶型。

蝶酸是4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其结构如式(I)所示：

术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2度(°)位或大约+/-0.1度(°)，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。