[发明专利]4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一类4‑取代氨基喹啉‑3‑甲酸酯衍生物及其制备方法和应用，4‑氨基喹啉‑3‑甲酸酯衍生物通式为：。该类化合物在体外表现出很好的抗肿瘤活性，能应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

发现更多高效低毒的新抗肿瘤化合物,一直是药物化学研究的一个重点领域.4-氨基喹啉类化合物具有广泛生理活性,目前有许多具有4-氨基喹啉结构单元的药物已经在临床上广泛应用,是新药研发中重要的优势结构单元.本专利我们发展了一条新的合成4位为N-ω-二烷氨乙氨基或丙氨基取代喹啉-3-甲酸酯类化合物的合成方法,并发现这类新化合物具有很好的抗肿瘤活性。目前,该类化合物的合成仅有European Journal ofMedicinal Chemistry(2015),92,818-838一篇文献报道,该报道的合成路线如下Scheme 1所示:

Scheme 1文献报道的合成路线及合成条件

具体为：以对碘苯胺26为原料,经6步反应合成得到6-碘-4-(2-二乙氨)乙氨基喹啉-3-甲酸乙酯32，该合成路线需要6步反应,作者只合成出一个化合物32,而且对该化合物的生物活性研究目前也没有文献报道。

发明内容

本发明提供一类4-取代氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用，该类化合物在体外表现出很好的抗肿瘤活性，能应用于制备抗肿瘤药物，为抗肿瘤药物的研究提供了更广阔的思路。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

具有通式(Ⅰ)4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物：

其中：R¹分别是氢原子、甲基或甲氧基；R²是氢原子、甲基、乙基、正丙基；R³是N,N-二乙基丙基、N,N-二甲基丙基、1-六氢吡啶基乙基、4-吗啉基丙基、正丁基、N,N-二异丙基乙基、1-四氢吡咯基乙基。

进一步的，具有通式(Ⅰ)4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：

所述R²是乙基时；

S1.依次向容器中加入化合物1乙醇和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯,在搅拌和氮气/惰性气体保护下,加热回流反应，反应结束后冷却,除去乙醇,得到化合物2

S2.继续加入POCl₃,在搅拌和氮气/惰性气体保护下,95～110℃加热反应，反应结束后，除去POCl₃,加入冰水,调节溶液的pH值至6.9～7.5,萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗,干燥,过滤并浓缩,用柱层析提纯,得到化合物3

S3.依次将化合物3、R³NH₂、甲苯加入到容器中,在搅拌和氮气/惰性气体保护下，85～100℃加热反应,冷却,减压除去溶剂甲苯,用柱层析提纯,得化合物4

更进一步的，所述R²是氢原子时；

还包括步骤S4：S4.化合物4水解反应，反应完成后冷却，调节pH为3～4，抽滤得化合物4

更进一步的，所述R²是甲基/正丙基时；

还包括步骤S5：S5.化合物4和甲醇/丙醇在催化剂作用下进行酯化反应，得化合物4

优选的，所述步骤S1中，加热回流反应的温度为75～95℃，反应时间为7～9h。

优选的，所述步骤S2中，加热反应的时间为6～10h。