[发明专利]一种环磷酰胺的合成方法

说明书

本发明提供一种环磷酰胺的合成方法，通过二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液中缓慢加入三氯氧磷，滴加3‑氨基丙醇，制得2‑氯‑2‑氧代‑[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；加入二氯乙烷和5a分子筛，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2‑2.5小时，处理得到环磷酰胺。本发明反应条件相对温和，收率、含量高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及涉及一种环磷酰胺的合成方法。

背景技术

环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX，C7H15C12N2O2P，化学名为N，N-双-(β-氯乙基)-N′-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯))是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓″潜伏化″广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效。

本品在体外无活性，主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。

作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。

现有的环磷酰胺的合成方法中主要的合成路线为：三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。在此反应过程中收率较低，且副反应较多。

中国专利(CN1268950A)公开了一种环磷酰胺的合成方法，将磷酰卤和两种不同通式的形式的有机碱，在惰性溶剂或稀释剂存在的条件下，加入如吡啶、三乙胺、碱金属或碱土金属碳酸盐作为缚酸剂的辅助碱反应，起始反应温度保持在-40℃至20℃，当反应半小时后升高温度到100℃；如果再反应前加入添加剂(分子筛、各种形式的氧化铝等)处理反应物混合物，可以减少副产物的形成；经过萃取、结晶过程、干燥得到产物。该工艺虽然可以在相对宽的温度范围内反应，但其在常压下进行反应，反应效率低，产品收率低，纯度不高。

中国专利(CN108676032A)采用醋酐将(R)-1-(2-叠氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺酰化生成乙酰化产物，然后氨化反应后、高压下氢化还原，加入甲苯溶液中滴加三氯氧磷通入氨水得到产物。该工艺制备的(R)-1-(2-叠氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺原料需要在-50℃低温下进行，对设备要求很高，后续合成步骤多，杂质含量高。

中国专利(CN107936061A)公开了一种环磷酰胺的合成方法，向反应瓶中加入二氯乙烷，缓慢加入三氯氧磷，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂，滴加完毕反应，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液；然后将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺，控温持续通入氨气，保持一定压力反应。反应液分出有机相加，减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。该发明的问题是第一步反应温度过高，且两步都用到了大量的三乙胺，不利于工业化生产，且第二步反应，在重复上述实验过程无法进行反应。

中国台湾地区专利(TW1546312A)公开了无溶剂制备环磷酰胺的合成方法，包括将双(2-氯乙基)胺酰酸，催化剂和N-甲基吗啉置于反应瓶中，将瓶内反应物冷却至4℃，再将三氯氧磷(POCl3)缓慢滴加入，室温下搅拌5小时后，继续降温至4℃，滴加入3-氨基-1丙醇，然后在室温下搅拌15小时，然后经过萃取结晶得到产物，该工艺对温度要求比较严格，不同阶段都需要控制不同的温度，反应步骤复杂，反应效率低，需要控制低温环境。

基于现有技术中存在各种问题，急需提供一中操作简便，产品收率高，成本低的环磷酰胺的合成方法。

发明内容