[发明专利]双核苷酸前体药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种结构新颖的双核苷酸前体药物及其制备方法。本发明另一方面还提供了这些双核苷酸前体药物在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。本发明所提供的这些化合物具有显著的抗HBV DNA活性，并且使用剂量低，安全性高。

技术领域

本发明涉及一种结构新颖的双核苷酸前体药物及其制备方法，还涉及光学异构体纯的双核苷酸前体药物及其制备方法，以及其在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。

背景技术

据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携带者，乙肝也是我国社会负担最大的疾病之一。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。乙肝病毒对患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期内对身体健康并不会造成很大的损失，而发病时，往往已发展成慢性乙肝，治疗困难，且预后较差。

目前临床上有多种药物用于HBV感染的治疗，例如拉米夫定(lamivudine)、恩替卡韦(entacavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)等。但是由于耐药性的出现及剂量相关的毒副作用，这些药物远远不能满足临床需求。

Iyer等人在专利CN02810843中公开了两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，及其优良的抗HBV活性。但是，这些核苷酸带有负电荷，较难穿过肠粘膜屏障的渗透，且易在胃肠道中分解，因此不适合口服给药。

使用一些前体药物策略可用来改善化合物的稳定性、提高靶向性、克服首过效应、改进生物利用率等。尽管前体药物的概念是已知的且对于制备许多化合物，包括核苷和单核苷酸的前体药物存在许多策略，但是本领域普通技术人员仍不能推知或明显的预料到双核苷酸类似的前体药物可能具有的口服生物利用率并因此可以发展成为可口服使用。已知口服生物利用率不仅仅与在胃粘膜中的稳定性有关系。例如，即使具有提高的稳定性，也仍然不知道这种相对大分子量的双核苷酸前体药物(分子量＞700道尔顿)是否能够被运输穿过粘膜屏障。实际上，人们对这种可以通过主动输送机制促进这些新型化合物传输穿过粘膜的具体转运装置是否存在知之甚少。按照里宾斯基原则(Lipinski′s rule)(Lipinski，C.A.，Adv.Drug Del.Rev.23，3，1997)，通过被动扩散用于口服吸收的药物分子应该具有小于500道尔顿的分子量、不超过5个氢键供体(OH和NH基团)、不超过10个氢键受体(值得注意的是氮和氧)、分子量低于500，LogP值低于5。实际上，双核苷酸前体药物都是具有较高分子量的化合物，因此在很多方面不能满足用于口腔吸收的里宾斯基标准。

发明内容

本发明提供了一种结构全新的双核苷酸前体药物；本发明另一方面还提供了这些双核苷酸前体药物的制备方法以及光学异构体纯的化合物的分离方法，及其在制备治疗病毒感染，特别是HBV感染的药物中的应用。

首先，本发明提供了通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐：

其中，n为0或1；G是具有如下结构的基团：

优选，当G为时，n为1；

当G为时，n为0；

A、B独立的选自-NR₆-和-O-；