[发明专利]一种吡啶类链状共轭体系分子衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种吡啶类链状共轭体系分子衍生物及其制备方法和应用，涉及有机合成技术领域。本发明化合物具有通式1、通式2、通式3或通式4共四种结构；其中，R₁为溴、甲基、叔丁基、甲氧基、酯基或酰胺基；m为2或3；通式2中的R₂溴、酯基、酰胺基或羧基；R₃为氢、氟、甲基、甲氧基、酯基或酰胺基；通式3或通式4中的X为碳原子或氮原子；R₄为氢、甲基、氟、氯、溴或硝基；Y为碳原子或氮原子；Z为亚氨基或氧原子。本发明合成的化合物对鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤有较明显保护作用，并对α‑Syn蛋白聚集和纤维化有明显抑制作用，具有统计学意义，可能进一步开发成为用于治疗帕金森的药物；通式1～通式4分别为：

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种吡啶类链状共轭体系分子衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

近年的调查显示，至2020年，全世界将有数千万的神经退行性疾病患者，包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，运动神经元疾病(MND)，亨廷顿病(HD)，多发性硬化症(MS)等。世界帕金森病统计资料显示，PD处于神经退行性疾病的第二位，全球已有500多万PD患者。中国PD发生率约占老年人口的1％，65岁以上人群发病率已达1.7％左右，迄今已有200多万PD患者，每年新增病患近10万人。至2050年，中国将有800万PD患者，占全世界该病患的一半以上。随着老龄人口的快速增加和寿命的延长，此类疾病呈高发趋势。PD是一种以黑质纹状体通路神经退行性病变为主要特征的神经系统变性疾病，其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，且常伴有认知功能障碍。关于PD发病机制的研究，目前人们主要从线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性、基因突变和α-突触核蛋白(α-Syn)的纤维化等方面展开，尚不清楚他们之间的确切联系。近年以来，基于PD患者的脑部黑质的神经元细胞质中的路易小体(LB)的主要成分是发散的α-Syn纤维状聚集体的事实，α-Syn的纤维化导致PD的致病机制研究逐渐成主要方向。正常的α-Syn是由140个氨基酸组成的核蛋白，高度可溶，调节着神经递质的合成、贮存与释放，在大脑获得性突触重排期间对突触前终端的离散分布有特定的上调作用。而纤维化的α-Syn则是不溶的，进而不断在LB中沉积。α-Syn纤维状聚集体的形成，已有证据证明，是有多种诱因参与了正常α-Syn的非正常折叠，进而聚集和纤维形成，而这种聚集的α-Syn还能够在神经元之间传输并进一步诱导其正常的α-Syn的非正常折叠和聚集。人们普遍认为，正是这些非正常折叠的α-Syn的纤维化造成了神经元及神经突触的死亡或功能障碍。所以，α-Syn是针对PD的最重要的特异性靶点。美国FDA批准的抗PD药物有23个，涉及到11个药物靶点：多巴胺能系统、5-羟色胺能系统、胆碱能系统及其他靶点。处于研究阶段的作用于已知靶点的候选药物有46种，其中以α-Syn为靶点的抗PD药物有7种处于临床试验阶段。

尽管人们从不同角度包括抗体、肽等来寻找α-Syn纤维化抑制剂，但对于PD的防治来说，发现对α-Syn高效动态结合，阻止其进一步的聚集，甚至逆转聚集体的功能小分子，才是至关重要的。近来发现一些可抑制α-Syn聚集的小分子化合物如HPN-100、NPT200-11、RG-7935、PD-03A、BIIB-054、尼罗红、尼罗蓝、多酚类物质、姜黄素、黄芩黄酮、尼古丁、维生素A、表没食子儿茶素没食子酸酯等，但其抑制α-Syn聚集的效果不够显著。

发明内容

有鉴于此，本发明实施例提供了一种吡啶类链状共轭体系分子衍生物及其制备方法和应用，主要目的是合成一种化合物，提高对α-Syn聚集的抑制效果。

为达到上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：

一方面，本发明实施例提供了一种吡啶类链状共轭体系分子衍生物，该化合物的化学结构式为通式1、通式2、通式3或通式4所示；

其中，通式1中的R₁为溴、甲基、叔丁基、甲氧基、酯基或酰胺基；