[发明专利]一种大位阻呫吨酮及其衍生物的串联环化合成方法

说明书

本发明提供一种大位阻呫吨酮及其衍生物的串联环化合成方法，其特征在于：在135～145℃下，按照当量比通式Ⅰ化合物：通式Ⅱ化合物＝1～2：1～3，使通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物在铜催化剂和三苯基膦添加剂的作用下，生成通式Ⅲ化合物；所述通式Ⅰ化合物为通式Ⅱ化合物为所述通式Ⅲ化合物为通式中的R1、R2、R3和R4中至少有一个为异戊烯基。本发明分别建立起大位阻呫吨酮天然产物化合物两端的片段，并使其在铜催化下发生酰化串联环化反应，高效地实现了大位阻呫吨酮天然产物及其衍生物的合成。

技术领域

本发明属于天然产物合成领域，具体地，涉及一种大位阻呫吨酮及其衍生物的串联环化合成方法。

背景技术

红厚壳属(calophyllum)为藤黄科(Guttiferae)植物，全世界约有80余种，主要分布于亚洲热带地区，其次是南美洲和大洋洲，我国主要有4种，分别为红厚壳(Calophylluminophyllum Linn)，薄叶红厚壳(C.membranaceum Gardn.et Champ.)，C.thorelii Pierre和滇南红厚壳，分布于海南、广东、广西、台湾等省区，其中海南薄叶红厚壳是海南特有植物，又称薄叶胡桐，在海南除西北部外均有生长。红厚壳属植物有很高的药用价值，在民间，红厚壳叶用作治疗外伤出血、跌打损伤和风湿骨痛等。国外学者对红厚壳属植物的叶、茎、根、皮、种子等部位的化学成分进行了大量的研究，得到了呫吨酮类(Xanthones)、香豆素类(Coumarins)、黄酮类(FLavonofds)、萜类(Terpennids)等多种类型化合物。经药理活性研究表明，呫吨酮类化合物具有抗白血病、抗肿瘤、抗炎抗菌、抗细胞素等作用；黄酮类化合物具有祛风湿、治疗皮肤炎症等活性。利用现代色谱分离技术对薄叶红厚壳(Calophyllummembranaceum Gardn.et Champ.)的根和茎的乙醇提取物进行分离纯化，通过理化性质和波谱方法鉴定，其中一部分为具有异戊烯基衍生的呫吨酮化合物。根据近期的研究报道，此类具有异戊烯基衍生的呫吨酮化合物是具有很好的抗肿瘤活性的。

呫吨酮类化合物是重要的天然产物，主要来源于大自然中的植物和微生物中，经生物途径合成的呫吨酮类化合物中，取代基的类型和取代位置都是有限的，利用化学合成的方法，可以合成自然界中不存在的化合物，这不仅能丰富呫吨酮的化合物类型，利于其构效关系的研究，还能有目的的设计合成具有特定结构的呫吨酮类化合物，从而找到活性最好的呫吨酮化合物。鉴于以上理由，人们在几十年前就开始呫吨酮类化合物的化学合成方法研究果。据文献报道，目前合成呫吨酮类化合物的方法主要有：通过Friedel-Crafts反应在2-芳基醚苯甲酰氯、2-芳基醚苯甲酸在强酸(PPA，MsOH-P2O5)存在下脱水关环、或者2-羟基-2’-氟苯甲酮脱氟化氢关环，对于芳环上2’位具有易离去官能团时候均可用此方法被2位上的羟基发生取代反应。然而，目前合成呫吨酮类化合物都需要预先合成芳基醚类型底物，而且只应用于取代基较少的简单产物。

发明内容

本发明的目的是提供一种大位阻呫吨酮及其衍生物的串联环化合成方法，以解决上述技术问题中的至少一个。

根据本发明的一个方面，提供一种大位阻呫吨酮及其衍生物的串联环化合成方法，其特征在于：在135～145℃下，按照当量比为：通式I化合物：通式II化合物＝1～2∶1～3，使通式I化合物和通式II化合物在铜催化剂和三苯基膦添加剂的作用下，生成通式III化合物；所述通式I化合物为通式II化合物为通式III化合物为通式中的R1、R2、R3和R4中至少有一个为异戊烯基。

优选地，铜催化剂为氯化铜。

优选地，为通式I化合物和通式II化合物的反应提供磷酸钾作为其同催化剂、甲苯作为溶剂，生成通式III化合物。

优选地，以间苯三酚和以式IV化合物为反应原料，以式IV化合物：间苯三酚＝0.8～1.2∶0.8～2的当量比投料，按照以下具体合成路线制备所述通式III化合物：