[发明专利]一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物

说明书

本发明涉及一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物，其具有式I所示结构，其中，C^a为S构型或R构型；F为¹⁸F或¹⁹F；n为4‑10的整数。本发明还提供了相应的制备方法和其应用，该化合物可用于制备PET成像剂，当其用于PET成像时，具有稳定性高、背景摄取低、对比度高、肿瘤‑肌肉比高等优点；同时因其毒性小、富集效率高，还可用于制备硼中子俘获治疗药物，具有较高的PET诊断、BNCT治疗一体化应用前景。

技术领域

本发明属于核医学诊断和治疗领域，具体涉及一种用于肿瘤PET成像诊断和/或BNCT精准医疗的试剂，特别涉及一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物。

背景技术

肿瘤仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，及时对肿瘤进行有效的诊断和性质鉴别，在治疗肿瘤的过程中至关重要。正电子发射断层扫描成像(Positron EmissionTomography，PET)是一种依托于放射性分子探针的分子影像学技术。PET技术的基础是正电子湮灭所发出的成对光子的检测，能够对体内放射性的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的人体PET图像。

肿瘤细胞的基本特征是快速的生长分裂，其中需要摄取大量的基础代谢底物，即葡萄糖和氨基酸。作为葡萄糖类似物，¹⁸F-FDG(Fluorodeoxyglucose，氟脱氧葡萄糖)在临床上已经被广泛应用于肿瘤的诊断，在恶性肿瘤诊断、分期、疗效评价和预后评估方面有明显临床价值。然而，对于出现“谷氨酰胺依赖”特征的肿瘤，由于其缺少对葡萄糖的依赖性，利用¹⁸F-FDG进行成像的灵敏性和特异性较低，难以得到较好的诊断结果。

谷氨酰胺是血液中浓度最高的氨基酸，在肿瘤细胞中的摄取显著高于正常细胞，这种现象被称为“谷氨酰胺依赖”。谷氨酰胺在肿瘤细胞的生存、生长、增殖以及迁移过程中都扮演了重要的角色。在肿瘤细胞中，谷氨酰胺不仅参与必需氨基酸的转运，还是细胞内众多非必须氨基酸合成的底物、氨基的供体及重要功能化合物的合成原料。并且，谷氨酰胺可以通过分解代谢进入三羧酸循环，进行功能反应。进一步地，谷氨酰胺的摄取和利用受到原癌基因(Oncogene)c-myc的严密调控，其编码的蛋白Myc是一种转录因子，所以c-myc会上调多个基因的表达水平，从而加快谷氨酰胺的摄取和利用。在多种肿瘤组织中，肿瘤细胞的代谢网络被c-myc的高表达重塑，表现出对谷氨酰胺的依赖。

早在二十世纪六十年代，¹⁴C(t_1/2＝5730a)标记的谷氨酰胺已经用于活体内谷氨酰胺的代谢研究。但由于¹⁴C的β衰变并不适用于活体成像，¹⁴C标记的谷氨酰胺只能用于动物解剖后各器官的生物分布测定。在1975年与2012年，研究者分别实现了¹³N与¹¹C的谷氨酰胺标记并用于肿瘤的PET成像，但由于其过短的半衰期(t_1/2,N＝10min，t_1/2,C＝20min)难以有效地运用于临床研究，同时其也会进入蛋白质合成通路，造成成像难以解析。¹⁸F(t_1/2＝110min)具有小分子PET探针较为合适的半衰期，是理想的标记核素。但是谷氨酰胺中没有保护基保护的氨基、羧基以及酰胺键在传统的¹⁸F标记条件(高温、碱性、无水)下也可能发生副反应，难以实现标记。