[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚胺的方法，发明人发现，在制备化合物3的反应中，中途蒸除溶剂，再次加入卤化试剂和反应溶剂继续反应，可以在短时间内获得高纯度非对应异构体的化合物3。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的合成工艺。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：

目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚胺的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过卤化，成酚酯，卤化，酰胺化，即如下路线：

以该路线为主要设计思路的专利主要有：

专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质；产率最多为81％，见该专利说明书实施例5。

专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率不高。

发明内容

从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物3是重要的中间体。本发明的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚胺中间体的方法，以克服现有技术的不足。

发明人惊讶地发现，在制备化合物3的反应中，中途蒸除溶剂，再次加入卤化试剂和反应溶剂继续反应，可以大大缩短得到高纯度非对应异构体的化合物3的时间。

为了实现上述目标，本发明采取了下述技术方案：

化合物3的合成

一种制备化合物3的方法，其中X为卤基，

包括以下步骤：(1)使用卤化试剂在反应溶剂的存在下处理化合物2；(2)蒸除溶剂；(3)再次加入所述卤化试剂和反应溶剂；继续反应，得到至少90％非对应异构体的化合物3。

在本发明制备化合物3的一些实施方式中，其总反应时间少于48小时，优选地，其总反应时间为18-24小时。

在本发明制备化合物3的一些实施方式中，可以在反应进行到1-18h时蒸除溶剂，优选地，可以在反应进行到1-5h时蒸除溶剂，更优选地，可以在反应进行到3-5h时蒸除溶剂。

在本发明制备化合物3的一些实施方式中，所述卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，草酰溴，三溴化磷，三溴氧磷，五溴化磷中的一种或多种，优选地，所述卤化试剂为氯化亚砜。

在本发明制备化合物3的一些实施方式中，所述卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜。

在本发明制备化合物3的一些实施方式中，所述反应溶剂选自酯类溶剂或芳香类溶剂中的一种或多种，任选地，所述酯类溶剂可选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，甲酸异丙酯中的一种或多种，所述芳香类溶剂可选自甲苯，二甲苯，苯甲醚中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为甲苯或者甲苯与乙酸异丙酯的混合。

与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：