[发明专利]血脑屏障渗透性调控剂及其应用

说明书

本发明涉及SC79或其类似物在制备血脑屏障渗透性调控剂中的应用。所述血脑屏障渗透性调控剂以SC79或其类似物作为有效成分，通过激活蛋白激酶B下游Claudin‑5、Occludin信号通路而下调紧密连接蛋白Claudin‑5、Occludin的表达，由此增加血脑屏障渗透性，增强脑靶向药物递释系统入脑的转运效率，特别是能够增强Angiopep‑2修饰的糖脂纳米给药系统入脑的转运效率。本发明还涉及一种试剂盒，其包含该血脑屏障渗透性调控剂和脑靶向药物递释系统。根据本发明，通过组合使用上述血脑屏障渗透性调控剂与脑靶向药物递释系统，能够增强脑靶向药物递释系统入脑的转运效率，提高脑靶向药物递释系统的疗效。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及SC79或其类似物在制备血脑屏障渗透性调控剂中的应用。本发明还涉及该血脑屏障渗透性调控剂与脑靶向药物递释系统的组合应用以及包含该血脑屏障渗透性调控剂与脑靶向药物递释系统的试剂盒。

背景技术

血脑屏障(blood brain barrier,BBB)是保护、维持中枢神经系统功能的特殊系统，主要由脑微血管内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、基膜以及毛细血管周围的胶质细胞足突构成，其中内皮细胞及其紧密连接是血脑屏障的重要形态学基础。大部分的大分子物质和超过98％的小分子药物都不能渗漏通过血脑屏障，只有少部分分子量小于500Da的营养物质可以被动扩散或者选择性跨过血脑屏障以维持中枢神经系统的生理平衡。

血脑屏障完整性缺失是脑部疾病发生、发展过程中的一个显著的病理学特性。脑毛细血管内皮细胞及细胞间表达的紧密连接构成血脑屏障的低渗和高电阻特性。其中，Claudin-5、Occludin等是构成紧密连接的关键蛋白，在维持血脑屏障完整性特性中扮演重要的角色。

另一方面，在对脑部疾病、特别是脑肿瘤的治疗中，通常需要在手术之外辅以药物治疗，然而，血脑屏障的存在严重限制了治疗药物的脑内转运。如何有效地提高治疗药物的入脑转运效率，是目前亟需解决的关键问题。

近年来，脑靶向药物递释系统的研究取得了一系列进展。其中，受体介导的转胞吞因其高亲和性、选择性和特异性，被视为是脑靶向递送最有效的途径之一。血脑屏障表达大量受体，如转铁蛋白受体、脂蛋白受体、胰岛素受体、乙酰胆碱受体、白喉毒素蛋白受体、叶酸受体等，以相应配体(如转铁蛋白、单抗OX26、CDX多肽、RVG29多肽、TGN多肽、Angiopep-2多肽等)修饰纳米药物递释系统表面，静脉注射给药后经受体介导途径跨过BBB转运入脑，提高药物治疗效果。Angiopep-2是aprotinin衍生的多肽，它可以特异性地靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1。低密度脂蛋白受体相关蛋白1在血脑屏障和脑胶质瘤细胞都有高表达，因此，将Angiopep-2修饰于还原响应型壳聚糖-硬脂胺嫁接物表面，可实现血脑屏障和脑胶质瘤的双重靶向作用。

研究发现，许多中枢神经系统疾病可导致血脑屏障结构病理性破坏，血脑屏障渗透性增加。一方面，血脑屏障渗透性增加可造成中枢神经系统内环境平衡被破坏；而另一方面，血脑屏障病理性破坏也可以显著增强脑靶向药物递释系统的入脑转运，治疗药物的脑内递送增加，脑靶向药物递释系统可同时经受体介导途径和血脑屏障病理性开窗转运入脑，产生更显著的疗效。迄今为止，脑靶向药物递释系统研究大多侧重配体与其受体、靶细胞和靶组织间的相互作用，忽视了给药系统治疗疾病过程中，病理性血脑屏障功能的可能改变，所引起的给药系统渗透入脑效率降低问题，相关机制尚缺乏深入研究。

SC79是一种蛋白激酶B磷酸化激活剂，其分子式为C₁₇H₁₇ClN₂O₅，分子量为364.78，可激活蛋白激酶B下游Claudin-5、Occludin信号通路而下调紧密连接蛋白Claudin-5、Occludin的表达。SC79类似物主要是指作用机制与SC79类似，能作用于蛋白激酶B的激动剂，激活蛋白激酶B下游Claudin-5、Occludin信号通路而下调紧密连接蛋白Claudin-5、Occludin的表达。