[发明专利]一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺

说明书

本发明公开了一种光学纯2‑四氢糠酸的制备工艺，它将L‑苯丙氨醇与(RS)‑2‑四氢糠酸在第一有机溶剂中进行拆分反应后所得的非对映异构体盐，经重结晶得(S)‑2‑四氢糠酸粗品，粗品经后处理得到高光学纯度的(S)‑2‑四氢糠酸，其ee值＞99%；合并拆分母液和重结晶母液，得到含有(R)‑2‑四氢糠酸的混合液，再将混合液中的(R)‑2‑四氢糠酸与D‑苯丙氨醇反应成盐，所述盐经重结晶得(R)‑2‑四氢糠酸粗品，粗品经后处理得高光学纯的(R)‑2‑四氢糠酸，其ee值＞99%。本发明以光学纯苯丙氨醇的两种构型有效地拆分了2‑四氢糠酸，分别得2‑四氢糠酸的两种光学异构体，其ee值均大于99%，其次本发明采用的溶剂为廉价且沸点较低的丙酮、乙酸乙酯等溶剂，来用作拆分反应和重结晶的溶剂，溶剂易于回收且回收率高。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺。

背景技术

2-四氢糠酸（tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, 2-THFA），拆分后分别可得(R)-2-THFA和(S)-2-THFA，手性2-四氢糠酸是不对称合成反应中重要的配体合成子。其中(R)-2-THFA是合成抗生素呋罗培南的重要中间体，可作为抗原VLA-4的拮抗剂，同时也是超级流感药Xofluza重要中间体的手性拆分剂；(S)-2-THFA是制备手性助剂(S)-乙酰四氢呋喃的主要原料，是制备头孢类抗生素中间体的原料，也是制备刺激荷尔蒙释放的激素LHRH的重要中间体。

目前的拆分方法主要有三类：1) 以非对映异构体盐的形式拆分；2) 动力学拆分，可分为酶催化的动力学拆分和非酶催化的动力学拆分；3) 柱层析色谱分离法。工业生产中大部分手性化合物是通过形成非对映异构体盐的形式拆分得到的，在该方面，文献报道的拆分剂有如下几类。

以苯胺类化合物为拆分剂： 2007年，中国专利CN 101429180报道了以(R)-苯乙胺为拆分剂得(S)-2-THFA（98% ee），收率为20.7%，该拆分价格合理，但操作繁琐，拆分剂回收率低；以醇胺类化合物为拆分剂：1997年，刘波等报道了以D-(+)-2-N,N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇为拆分剂，(S)-2-THFA收率为37.5%，(R)-2-THFA收率为35%，拆分剂回收率为83%，但该拆分剂商业化采购困难，合成拆分剂需要用到甲醛、苯等有毒溶剂，不稳定，在回收利用时，为了避免光学纯度下降，需要繁琐的纯化程序（刘波，唐煜. 光学活性-2-四氢呋喃甲酸的制备[C].中国化学会天然有机学术会议. 1997, 5(A10): 491-491.）；以芳香族胺类化合物为拆分剂：2014年，Morimoto等报道了选用芳香族胺作为拆分剂，实验以甲苯、四氢呋喃等作为萃取溶剂，价格较高，只适合较高ee值单一对映体的纯化，不适合消旋体的拆分（Hiraga, H.; Morimoto, M.; Nishimura, T. Method for producingoptically active tetrahydrofuran-2-formic acid[P]. CN104031010A, 2014-09-10.）；以酰胺类化合物为拆分剂：1996年，Nakai等报道了以D-苯丙氨酸甲基酰胺为拆分剂，得(R)-2-THFA（91.5% ee），收率为35.8%（Nakai, S.; Sato, H.; Fujino, T.Preparation of optically active amino acid amides as optical resolving agentsand method for producing optically active tetrahydrofurancarboxylic acidderivatives by optical resolution[P]. JP 08059517 A, 1996-03-05.）；以酒石酸衍生物为拆分剂：2004年，中国专利CN1502615A报道了利用DBTA作为拆分剂，在金属氧化物存在下，通过重结晶有效地拆分2-THFA，并回收母液中的2-THFA，消旋化后用于循环拆分，(S)-2-THFA的收率为 32%，但使用了大量的CaO，三废问题严重；以生物碱类化合物为拆分剂：1983年，Belanger等以马钱子碱二水合物为拆分剂，得(R)-2-THFA，收率为25.7%，但马钱子碱价格高，毒性大，且收率和拆分剂的回收率均较低（Bélanger, P. C., Williams,H. W. R. Syntheses of optically active 2-tetrahydrofuran derivatives. [J].Can. J. Chem., 1983, 61(7): 1383-1386.）。