[发明专利]奥利司他衍生物

说明书

本发明涉及奥利司他衍生物。具体地，本发明涉及通式(Ⅰ)所示的化合物，其中R如说明书和权利要求书中所限定。通式(Ⅰ)所示的化合物可以被用作抗肿瘤以及抑制脂肪酶活性类药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及奥利司他衍生物。

背景技术

奥利司他化学名为(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯，其制剂是目前全球唯一的OTC减肥药，也是唯一被美国FDA和我国食品药品监督管理局批准的减肥药。奥利司他是长效和强效的脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，该酶不仅是合成脂肪酸的关键酶，也在肥胖，胚胎发育，和肿瘤发展中扮演重要角色。正常情况下，FAS在脂肪生成较多的组织如脂肪组织，哺乳期女性的乳腺以及肝脏中表达较高，而在其他细胞中表达较低。2014年，Agostini M等人报道了FAS在包括黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤和乳腺癌等多种恶性肿瘤中均存在过表达。FAS的这种高表达与肿瘤的形成、发展以及预后存在相关性。因此，选择性抑制FAS从而诱导肿瘤细胞凋亡，作为一个设计抗肿瘤药物的新思路吸引了大批学者的目光。我们采用计算机辅助药物设计的方法，对奥利司他进行结构修饰，以期获得抗肿瘤活性更强的新型化合物。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种奥利司他衍生物，其能够在抗肿瘤药物以及抑制脂肪酶活性方面具有更强的药理活性。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，本发明的技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示的奥利司他衍生物及其药学上可接受的盐；

其中R是如下所示的取代基中的任一个：

本发明所述的奥利司他衍生物在药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苄基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N-N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

本发明进一步要求保护用于制备所述奥利司他衍生物的方法，包括：

步骤一、以奥利司他为原料，在苄溴保护下经碱催化水解生成化合物苄基(2S,3S,5S)-2-己基-3,5-二羟基十六烷酸酯(1)；

步骤二、将化合物(1)在-78℃下与TIPSOTf反应，选择性保护5位的羟基，生成化合物苄基(2S,3S,5S)-2-己基-3-羟基-5-[(三异丙基硅基)氧基]十六烷酸酯(2)；

步骤三、将化合物(2)在N-苯基-双三氟甲磺酰亚胺作用下，经钯碳催化氢解，合环生成化合物(3S,4S)-3-己基-4-{(S)-2-[(三异丙基硅基)氧基]十三烷基}氧杂环丁烷-2-酮(3)；

步骤四、将化合物(3)在氟化氢吡啶盐的作用下脱去硅基保护，生成(3S,4S)-3-己基-4-[(S)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁烷-2-酮(4)；