[发明专利]一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法。该方法利用4‑三氟甲基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯乙酸先与酰氯化试剂生成相应酰氯，然后进行傅克反应环合，随后与N,N‑二正丁基‑β‑氨基丙酸酯缩合，最后经还原、芳构、成盐得到卤泛曲林盐酸盐。本发明方法原料价廉易得，成本低；反应条件易于实现，工艺流程和操作安全简便，废水量产生少，绿色环保；中间体稳定性好，反应活性和选择性高，副反应少，所制备卤泛曲林盐酸盐杂质少、纯度和产率高。

技术领域

本发明涉及一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

卤泛曲林又名卤泛群，英文名halofantrine，CAS号为69756-53-2。卤泛曲林盐酸盐的结构式如下：

疟疾是一种人类历史上严重危害人类健康的传染病，随着医学的发展，人类逐渐掌握了各种治疗方法。但在21世纪，仍然有很多人深受其害，仅在2016年就有两亿一千两百万疟疾病例报告，其中429000人死亡，疟疾至今仍然是人类健康的大敌。卤泛曲林是由SMITHKLINEBEECHAM公司于1984年上市的抗疟药，是具有裂殖体杀灭活性的菲甲醇衍生物，对于治疗恶性疟疾具有明显的疗效。

现有技术中，卤泛曲林主要有以下制备方法：

1、W.T.Colwel等人于1972年发表于Journal of Medicinal Chemistry(15(7),pp.771-775)，是以1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料制备卤泛曲林。先将原料1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸用硼烷在四氢呋喃中还原为1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇，再在吡啶中使用四乙酸铅将其氧化为1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，再经过与乙炔基锂反应，产物与二正丁基胺缩合，最后经过四氢铝锂还原，得到卤泛曲林游离碱。反应过程描述为以下合成路线1。

此条路线较长，收率低，且使用了硼烷、四乙酸铅、乙炔锂和四氢铝锂等危险性高、价格昂贵的试剂，安全性差，废水多，无论从安全、环保还是经济的角度都不利于工业化生产。

2、中国专利文献CN1772726A以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮为原料，与强碱反应得到高活性的钠盐，再与N,N-二正丁基亚甲基碘化铵缩合得到曼尼希碱，然后还原得卤泛曲林游离碱，进而与盐酸反应成盐得到卤泛曲林盐酸盐，曼尼希反应缩合收率85％，总收率68％。反应过程描述为以下合成路线2。

上述合成路线2在反应过程中使用了大量的强碱氢化钠，操作安全性差。

纵观上述两条合成路线，均以已构建好的菲环化合物作为起始原料，而菲环的合成同样是制约卤泛曲林工业化生产的一个重要因素。

上述所用原料菲环1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸的制备方法如合成路线3。以2,4-二氯苯甲醛和2-硝基-4-三氟甲基苯乙酸为起始物料，与乙酸酐、碳酸钾65℃共热24h，盐酸酸化结晶，得到缩合中间体，将此中间体在碱性环境下用硫酸亚铁还原，最后再使用亚硝酸异戊酯、铜催化环合生成1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸。

由合成路线3可见，现有制备菲环的方法使用了硫酸亚铁还原硝基，同时用铜催化成环，在这一路线中，不可避免的会产生大量的含铁离子废水，更会产生含重金属铜离子的废水，造成废水难以处理；另外，最后一步反应为自由基反应，会产生大量的聚合副产物，造成收率偏低，成本升高，对于工业化生产造成困难。

综上所述，现有卤泛曲林的合成方法存在废水量大、原料成本高、反应安全性低、收率低，构建菲环的过程中产生含铁离子和铜离子废水、自由基反应收率低、杂质多等问题。因此，设计一条操作安全简便、成本低、绿色环保、高产率、高纯度的卤泛曲林的合成路线具有重要意义。

发明内容