[发明专利]一种维生素A酯中间体C15及维生素A酯的制备方法

说明书

本发明提供一种维生素A酯中间体C15及维生素A酯的制备方法。该方法以3,7‑二甲基‑3‑羟基‑1,6‑辛二烯为起始原料，经卤代反应、环化反应，然后和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，然后和2‑甲基‑4‑乙酰氧基‑2‑丁烯醛经Wittig反应、酸化，所得产物经水解和酸化，再和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备C15。利用所得C15和2‑甲基‑4‑R₃取代基羰基氧基‑2‑丁烯醛经Wittig反应可制备维生素A酯。本发明方法反应类型单一，反应条件易于操作和实现，操作安全环保，后处理简单，成本较低；反应活性强，反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及一种维生素A酯中间体C15及维生素A酯的制备方法，属于精细化工与医药技术领域。

背景技术

维生素A及其衍生物是一类重要的药品和饲料添加剂，常用的维生素A衍生物为维生素A酯，特别是维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯。

维生素A乙酸酯，又名视黄醇乙酸酯、乙酸维生素A，CAS号为127-47-9，是一种浅黄色固体粉末，流动性好。维生素A乙酸酯具有多种重要的生理功能，是视力系统、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育必需的营养成份。维生素A乙酸酯在许多生命活动过程中，比如视觉产生、生长、发育、分化、代谢以及形态形成等都起着重要的作用，可用于治疗夜盲症、眼干燥症、角膜软化症和皮肤干燥症等。现代流行病学调查表明，维生素A乙酸酯是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，不仅用于治疗维生素A缺乏症和多种皮肤疾病，而且还对许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有显著的疗效。人们已经认识到维生素A乙酸酯的巨大潜力，目前维生素A乙酸酯已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。

维生素A棕榈酸酯，又名视黄醇棕榈酸脂，CAS号为79-81-2；其具有能透皮吸收，抗角质化，刺激胶原蛋白和弹性蛋白的生长，增加表皮及真皮的厚度，增强皮肤弹性，有效消除皱纹，促进皮肤更新，保持皮肤活力等作用，能够用于眼霜、保湿霜、修护霜、香波、护发素等。

维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯的结构式如下：

目前制备维生素A乙酸酯主要采用以下三条不同的技术路线。

第一、Roche公司的C14+C6路线(Roche法)：

该合成路线以Grignard反应为特征，由β-紫罗兰酮为起始原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢共六步反应完成全反式维生素A乙酸酯的合成。该法尽管能得到维生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料达50多种，反应步骤长；设备种类多，反应条件要求苛刻，固定投资大；反应为串联反应，不易于生产控制；主要中间体六碳醇的生产存在较大的安全隐患。

第二、Rhone-Poulenc公司的合成路线：

该路线以砜类化合物中间体为特征，Chabardes等人将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酰基得到维生素A乙酸酯。该工艺是典型的串联反应，由β-紫罗兰酮出发，先经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化以及Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮；再经一次Reformatsky反应制得二十碳酯，将其还原得到维生素A乙酸酯。该路线的瓶颈在于主要中间体C15醛、C18酮、C20酯都要经过条件苛刻的高真空分子蒸馏进行提纯，产量小，难以实现规模化生产。

第三、BASF公司的C15+C5路线：