[发明专利]无定形的B-RAF激酶二聚体抑制剂

权利要求书

1.1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲的纯无定形形式，其特征在于，所述无定形形式的X-射线粉末衍射图无衍射峰，如图7所示。

2.权利要求1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式具有如图11所示的¹H-NMR谱。

3.权利要求1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式的玻璃态转变温度在135至143℃之间。

4.权利要求1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式的玻璃态转变温度为约138.3℃。

5.权利要求1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式的粒度为在约60至约80μm之间的D₉₀，在约2至约6μm之间的D₅₀，在约1至约2μm之间的D₁₀。

6.权利要求1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式的粒度的D₉₀为约69.9μm、D₅₀为约3.5μm，以及D₁₀为约1.4μm。

7.一种制备如权利要求1-6中任一项的纯无定形形式的方法，所述方法包括：对1-

((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲的结晶形式在极性溶剂中的溶液进行喷雾干燥，得到粉末状物质，其中所述极性溶剂为卤代烃类/醇类的混合物，其中1-

((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲的结晶形式是结晶形式A，所述结晶形式A

包含至少三个、四个、五个或六个独立选自下组2θ°值：4.7±0.2、9.4±0.2、

13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2和15.6±0.2°。

8.权利要求7的方法，其特征在于，所述卤代烃类选自氯仿、四氯化碳和二氯甲烷，以及所述醇类选自乙醇、丁醇、叔丁醇异丙醇、甲醇和丙醇。

9.权利要求7的方法，其特征在于，所述喷雾干燥器的入口温度设定为50至70℃，所述喷雾干燥器的出口温度设定为25至45℃。

10.权利要求7的方法，其特征在于，所述喷雾干燥器的入口温度设定为约60℃，所述喷雾干燥器的出口温度设定为约35℃。

11.权利要求7的方法，其特征在于，所述结晶形式A包含至少三个、四个、五个或六个独立选自下组2θ°值：4.7±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、

15.6±0.2、21.2±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2和29.1±0.2°。