[发明专利]无定形的B-RAF激酶二聚体抑制剂

说明书

本发明涉及B‑RAF激酶二聚体抑制剂1‑((1S,1aS,6bS)‑5‑((7‑氧代‑5,6,7,8‑四氢‑1,8‑二氮杂萘‑4‑基)氧基)‑1a,6b‑二氢‑1H‑环丙并[b]苯并呋喃‑1‑基)‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)脲(以下有时称为化合物1)的一种稳定无定形形式，所述无定形化合物的制备方法和所述无定形化合物的治疗用途。

技术领域

本发明涉及B-RAF激酶二聚体抑制剂1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲(以下有时称为化合物1)的一种稳定无定形形式，所述无定形化合物的制备方法和所述无定形化合物的治疗用途。

背景技术

PCT专利申请WO 2014/206343 A1中公开了第二代B-RAF抑制剂，其中包括1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲。化合物1的结构如下所示:

作为第二代B-RAF抑制剂，化合物1对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族，特别是BRAF/CRAF二聚体具有强效抑制作用。该化合物对MAK通道上有突变(包括B-RAF突变和K-RAS/N-RAS突变)的癌症具有靶向治疗作用，是分子靶向治疗剂。相比于第一代B-RAF抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)，化合物1得到了改进。

结晶形式的化合物1作为一种有机合成的游离碱，在水中的溶解度较低，由此口服生物利用度也比较低。

无定形形式是物质多晶型现象中的一种形式，是一种非晶型状态。无定形药物的各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。因此，在固体药物的多晶型研究中，对无定形物质的深入探讨同样有着重要意义。一般而言，无定形形式相比于结晶形式具有高分散性与高能状态，因此相比于结晶形式无定形形式具有较高的溶解性与生物利用度。但是，无定形形式由于稳定性较差，其在制药工业领域的应用受到了很大的限制。

本发明的发明人发现了一种化合物1的纯无定形形式，其不同于一般的无定形形式具有相对较长的稳定性，且相比于结晶形式具有相对较高的生物利用度。

发明内容

本发明提供一种化合物1的纯无定形形式，所述无定形形式在14天的测试期间没有发生晶形转化，即在14天的测试期间内依然没有显示任何衍射峰；而且所述无定形形式相比于结晶形式具有相对较高的生物利用度。这表明，本发明的无定形形式具备药物制备的潜在用途。

第一方面，本发明提供化合物1的纯无定形形式，其特征在于，所述纯无定形形式的X-射线粉末衍射图无衍射峰，如图7所示。

优选地，本发明的纯无定形形式具有如图11所示的¹H-NMR谱。

优选地，本发明的纯无定形形式的玻璃态转变温度在约135至143℃之间，更优选为约138.3℃。

优选地，本发明的纯无定形形式的粒度为在约60至约80μm之间的D₉₀，在约2至约6μm之间的D₅₀，在约1至约2μm之间的D₁₀；更优选地D₉₀为约69.9μm、D₅₀为约3.5μm，以及D₁₀为约1.4μm。

第二方面，本发明提供制备化合物1的纯无定形形式的方法，所述方法包括：对化合物1的结晶形式在极性溶剂中的溶液进行喷雾干燥，得到粉末状物质。