[发明专利]一种4-氨基甲酸酯-肉桂酰胺-4-苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种4‑氨基甲酸酯‑肉桂酰胺‑4‑苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途，制备方法为：以4‑羟基肉桂酸或阿魏酸为起始原料，在第一溶剂和缩合剂作用下与取代4‑苄基哌啶反应，得到相应的肉桂酰胺类化合物；肉桂酰胺类化合物在第二溶剂和碱性条件下，与氨基甲酰氯发生酰化反应，得到产物4‑氨基甲酸酯‑肉桂酰胺‑4‑苄基哌啶类化合物。本发明化合物4‑氨基甲酸酯‑肉桂酰胺‑4‑苄基哌啶类化合物化学结构新颖，制备过程化学反应反应彻底，产物收率高，操作方便，成本低廉，可广泛用于神经退行性疾病的预防或治疗。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-氨基甲酸酯-肉桂酰胺-4-苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。

AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senile plaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要是基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine。但长期临床使用表明，这些药物可短期内缓解AD的症状，但不能从根本上有效阻止或逆转病程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。

AD病因复杂，至今尚未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平降低、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca²⁺平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧(ROS)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统的“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。