[发明专利]一种骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂及其制备方法，该造影剂包括Gd₂(CO₃)₃纳米颗粒，在Gd₂(CO₃)₃纳米颗粒的表面包裹有多巴胺外壳，在多巴胺外壳的表面通过端基修饰的聚乙二醇负载有软骨靶向多肽，且该软骨靶向多肽的氨基酸序列为DWRVIIPPRPSA。该骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂实现了骨关节炎软骨特异性靶向及MRI成像。通过试验验证，该钆基磁共振成像造影剂表现出良好的T1‑MRI成像能力、良好的体外软骨细胞靶向能力以及在小鼠体内的有效软骨靶向能力。

技术领域

本发明涉及造影剂技术领域，具体而言，涉及一种骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂及其制备方法。

背景技术

骨关节炎是常见的慢性关节退行性疾病，主要表现为软骨不可逆退变，严重影响患者生活质量和生存寿命。因此，如何有效延缓甚至阻滞软骨退变是当代医药、化学和医学领域迫切需要解决的重大议题。随着人们对骨关节炎软骨变化的认识逐渐深入，许多骨关节炎的治疗效果有了显著提高，但受限于关节滑膜等天然屏障组织的存在，导致软骨局部治疗效果不佳。同时，由于软骨本身为一充分钙化组织而无血管分布，因此全身系统给药较难达到局部软骨的高治疗浓度。目前临床常用的治疗手段采用局部关节腔注射，但长期反复的关节腔注射大大加大了局部关节感染以及关节纤维性黏连的概率。因此，如何简单有效进行软骨靶向以增加软骨长期治疗效果是亟待解决的临床问题。

磁共振成像(MRI)是准确诊断关节软组织病变的重要手段，它对于软组织充血水肿、软骨破坏及关节韧带撕裂等创伤有着无可比拟的优势。多平面直接成像可直观的了解病变的范围和变化情况，对关节镜的定位、定性以及手术方案的制定和预后都有着重要的指导意义。因此，若能有效利用临床常用的成熟磁共振成像手段，建立可有效靶向局部关节病变软骨的给药体系，可极大程度促进骨关节炎的诊断和治疗。

目前，基于钆元素(Gd³⁺)的磁共振成像造影对比增强剂已在临床上得到了非常广泛的应用。随着科技的发展，构建具有组织特异性靶向能力的新一代高效、低毒的钆基MRI造影剂是医学材料学领域的研究热点。已经在临床得到商品化应用的钆基MRI造影剂包括钆-二乙基三胺五乙酸(Gd-GDPA)及其衍生物，钆-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(Gd-DOTA)及钆-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-三乙酸(Gd-DO3A)衍生物。但是，这些钆基MRI造影剂在体内呈非特异性分布而无软骨特异性靶向作用，因此无法对骨关节炎软骨进行特异高效MRI成像。同时，这些造影剂仅具有单一的成像功能而不具备治疗效果。且上述造影剂常为全身给药，一旦入血，迅速漏到血管外而被肝脏、肾脏所吞噬清除，从而造成了不必要的肝肾毒性。而有时为了更好的成像效果，影像科医生不得不加大注射剂量，从而增加了不良反应的风险。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂及其制备方法，以至少解决现有的钆基磁共振成像造影剂无法对骨关节炎软骨进行特异高效MRI成像的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种骨关节炎软骨靶向钆基磁共振成像造影剂，该造影剂包括Gd₂(CO₃)₃纳米颗粒，Gd₂(CO₃)₃纳米颗粒的表面包裹有多巴胺外壳，多巴胺外壳的表面通过端基修饰的聚乙二醇负载有软骨靶向多肽，该软骨靶向多肽的氨基酸序列为DWRVIIPPRPSA。

进一步地，Gd₂(CO₃)₃纳米颗粒的粒径为40nm-50nm。

进一步地，多巴胺外壳的厚度为2nm-10nm。

进一步地，软骨靶向多肽的负载量为65％-70％。