[发明专利]一种医药中间体米力农制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体米力农制备方法，包括：S1、向反应瓶内依次加入4‑甲基吡啶、乙酸酐，滴加浓硫酸,搅拌反应20～30分钟，继续在40～60℃下反应，TLC反应完全，冰浴冷却，滴加乙醇，搅拌1小时，加热回流6～8小时，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液旋转蒸发去除溶剂二氯甲烷，减压蒸馏蒸出4‑甲基吡啶，冷却，减压蒸馏，得到1‑(4‑吡啶基)‑丙酮；S2、将1‑(4‑吡啶基)‑丙酮、原甲酸三乙酯、冰乙酸、乙酸酐混合，加入α‑氰乙酰胺在碱性条件下环合得到米力农粗品；S3、向S2所得米力农粗品内加入DMF，搅拌至固体溶解后加入脱色剂，搅拌回流8～20分钟，过滤，滤液冷却析出得到精制米力农。本发明节省了原料成本，提高了产品纯度、收率及色泽度。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种医药中间体米力农制备方法。

背景技术

米力农，化学名为1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末。

米力农是一种非洋地黄强心甙、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管扩张作用，适用于严重充血性心力衰竭患者的治疗。

现有米力农制备方法普遍存在合成线路复杂、设备要求较高、原材料价格昂贵且不易得、产品质量差等缺陷。除此之外，现有技术生产的米力农颜色较深，需要反复精制脱色才能达到注射用原料药要求，成本高；强制脱色又会增加杂质，降低纯度。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足，提供了一种医药中间体米力农制备方法，制备方法简单、安全，便于实现工业化生产，产品纯度大于99.5％。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，一种医药中间体米力农制备方法，包括以下步骤：

S1、向反应瓶内依次加入4-甲基吡啶、乙酸酐，然后缓慢滴加浓硫酸，20～30℃下搅拌反应20～30分钟，继续在40～60℃下反应，TLC反应完全，冰浴冷却至10℃以下，缓慢滴加乙醇，滴加结束继续搅拌1小时再加热回流6～8小时，反应结束后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，所得滤液旋转蒸发去除溶剂二氯甲烷，水泵减压蒸馏蒸出4-甲基吡啶，冷却，油泵减压蒸馏，得到1-(4-吡啶基)-丙酮；

S2、将步骤S1所得1-(4-吡啶基)-丙酮、原甲酸三乙酯、冰乙酸、乙酸酐混合，在55～95℃下反应，向该反应物中添加乙醇，加入α-氰乙酰胺在碱性条件下环合得到米力农粗品；

S3、向步骤S2所得米力农粗品内加入DMF，加热搅拌至固体溶解后加入脱色剂，搅拌回流8～20分钟，过滤，滤液冷却析出精制米力农。

进一步的，所述步骤S1中4-甲基吡啶与乙酸酐的摩尔比为1:1～2.5。

进一步的，所述步骤S1中使用二氯甲烷萃取3次。

进一步的，所述步骤S2中1-(4-吡啶基)-丙酮、原甲酸三乙酯、冰乙酸、乙酸酐的摩尔比为1:0.8～1.5:12～20:22～30。

进一步的，所述步骤S3中脱色剂为活性白土和硅胶的混合物。

通过采用上述技术方案，现有技术中使用活性炭作为脱色剂，活性白土脱色效果优于硅胶，硅胶与活性白土混合使用作为脱色剂，硅胶可避免活性白土在过滤过程中堵塞过滤孔，减少产品在过滤过程中的损失。

进一步的，所述脱色剂由以下质量百分比原料组成：60％～80％活性白土、20％～40％硅胶。

优选的，所述步骤S3中搅拌回流10分钟。

进一步的，所述步骤S3中米力农粗品与DMF的质量体积为1g:2～5mL。